Zotiraciclib (TG02) plus dosiertes oder metronomisches Temozolomid, gefolgt von einer randomisierten Phase-II-Studie mit Zotiraciclib (TG02) plus Temozolomid versus Temozolomid allein bei Erwachsenen mit rezidivierendem anaplastischem Astrozytom und Glioblastom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Einschlusskriterien sind in beiden Phase-I- und Phase-II-Teilen gleich, mit Ausnahme der Anzahl früherer Krankheitsrückfälle
• Die Patienten müssen eine pathologische Diagnose eines anaplastischen Astrozytoms haben, definiert als Grad III der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder Glioblastom/Gliosarkom, Grad IV der WHO, die vom Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) bestätigt wurden. Wenn die pathologische Diagnose anaplastisches Gliom oder anaplastisches Oligoastrozytom lautet, ist der Nachweis eines intakten kombinierten Verlusts des kurzen Armchromosoms 1 (d. h. 1p) und dem langen Arm von Chromosom 19 (1p/19q) müssen Chromosomen oder molekulare Merkmale vorhanden sein, die auf einen astrozytären Tumor hindeuten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alpha-Thalassämie/mentale Retardierung, Alpha-Thalassämie/mentale Retardierung, X-chromosomal (ATRX ), Tumorprotein P53 (TP53).
• Die Patienten müssen eine rezidivierende Erkrankung haben, histologisch nachgewiesen oder bildgebend, die auf eine rezidivierende Erkrankung hindeutet, wie vom Hauptprüfarzt (PI) bestimmt. Eine vorherige Implantation von Gliadel-Wafern ist akzeptabel, wenn das Tumorrezidiv durch histologische Untersuchung des rezidivierenden Tumors bestätigt wird
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Nicht mehr als zwei frühere Krankheitsrückfälle sind für den Phase-I-Teil der Studie geeignet und nicht mehr als ein früherer Rückfall für Phase II.
• Die Patienten müssen sich zuvor einer Standardtherapie für ihre Grunderkrankung unterzogen haben. Bei Patienten mit Glioblastom würde dies eine chirurgische Resektion oder Biopsie umfassen, wenn eine sichere Resektion aufgrund der Tumorlokalisation, der Bestrahlung und des adjuvanten Temozolomids nicht zulässig wäre. Bei Patienten mit anaplastischem Astrozytom würde dies chirurgische Resektion, Bestrahlung und adjuvante Chemotherapie mit Procarbazin, Lomustin (CCNU) und Vincristin (PCV) oder Temozolomid umfassen.
• Tumorgewebe muss zur Überprüfung verfügbar sein, um die histologische Diagnose zu bestätigen.
• Tumorblock oder ungefärbte Objektträger müssen für die molekulare Profilerstellung verfügbar sein.
• Karnofsky > 60 Prozent
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion (absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm^3, Thrombozytenzahl von > 100.000/mm^3), eine ausreichende Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 mal) verfügen Obergrenze normal und alkalische Phosphatase < 2-fache Obergrenze normal, Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl) und ausreichende Nierenfunktion (Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) < 1,5-facher institutioneller Normalwert und Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl) vor der Registrierung . Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Gesamtbilirubin: Patienten mit Gilbert-Syndrom sind für die Studie geeignet. (Der Gesamtbilirubinspiegel kann vom Auswahlkriterium ausgenommen werden.)
• Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf einen Toxizitätsgrad von weniger als Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria (CTC) Version 4 erholt haben (außer tiefe Venenthrombose).

• Zum Zeitpunkt der Registrierung muss das Subjekt wie folgt von der vorherigen Therapie entfernt werden:

  • größer oder gleich (28 Tage) von einem Untersuchungsagenten,
  • größer oder gleich 4 Wochen (28 Tage) seit vorheriger zytotoxischer Therapie,
  • größer oder gleich 2 Wochen (14 Tage) ab Vincristin,
  • mindestens 6 Wochen (42 Tage) von Nitrosoharnstoffen,
  • größer oder gleich 3 Wochen (21 Tage) ab der Verabreichung von Procarbazin,
  • größer oder gleich 1 Woche (7 Tage) für nicht zytotoxische Mittel, z. B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid, cis-Retinsäure usw. Radiosensibilisator zählt nicht.

• Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, kommen in Frage, wenn alle folgenden Bedingungen zutreffen:

  • Seit dem Datum der Operation sind mindestens 2 Wochen (14 Tage) vergangen und die Patienten haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt.
  • Eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach Resektion eines rezidivierenden malignen Glioms ist für die Teilnahme an der Studie nicht vorgeschrieben.
  • Um das Ausmaß der Resterkrankung nach der Operation bestmöglich beurteilen zu können, sollte eine Magnetresonanztomographie (MRT) spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder mindestens innerhalb von 4 Wochen nach der Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden . Wenn der 96-Stunden-Scan mehr als 14 Tage vor der Registrierung liegt, muss der Scan wiederholt werden. Der Patient muss mindestens 5 Tage vor der Grundlinien-MRT eine stabile Steroiddosis erhalten haben. Steroide können nach klinischer Indikation eingeleitet werden, sobald die Ausgangsbildgebung abgeschlossen ist, mit dem Ziel, Steroide so schnell wie klinisch gerechtfertigt zu titrieren.
• Die Patienten müssen zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben und es muss ein Intervall von mindestens 12 Wochen (84 Tagen) vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Studieneintritt vorliegen, es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf ein Tumorrezidiv (z. B. histologische Bestätigung oder fortgeschrittene Bildgebung). Daten wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan), in diesem Fall kann der Hauptprüfarzt nach eigenem Ermessen einen geeigneten Zeitpunkt festlegen, zu dem die Studientherapie beginnen kann.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negativer Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Schwangerschaftstest dokumentiert werden. Die Auswirkungen von Zotiraciclib (TG02) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht schwanger sein, dürfen nicht stillen und müssen für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren.
• Männliche Patienten, die mit Zotiraciclib (TG02) behandelt werden, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, da die Auswirkungen von Zotiraciclib (TG02) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind Unbekannt.
• Die Patienten müssen zustimmen, sich für das Natural History Protocol des Neuro-Oncology Branch (NOB) anzumelden, um die Bewertung molekularer Tumormarker zu ermöglichen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Eine vorherige Aufnahme in eine Studie mit Prüfsubstanzen ist jedoch akzeptabel
• Patienten mit vorheriger Anwendung von Bevacizumab zur Tumorbehandlung. Patienten, die Bevacizumab zur Symptombehandlung erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hirnödem, Pseudoprogression, können in die Studie aufgenommen werden (Bis heute wurden keine wirksamen Therapien für rezidivierende maligne Gliome entwickelt, die auf Bevacizumab nicht ansprechen. Die Aufnahme dieser Patientenpopulation kann sich auf die Fähigkeit auswirken, die Wirksamkeit von Zotiraciclib (TG02) mit Temozolomid (TMZ) zu bestimmen.
• Jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, eine Einverständniserklärung abzugeben.

• Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins klinisch signifikanter Laboranomalien, der den Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren. Dazu gehören:

  • Aktive Infektion (einschließlich anhaltendes Fieber) einschließlich bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Hepatitis-C-Infektion, da diese Patienten einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
  • Krankheiten oder Zustände, die die Toxizität verschleiern oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändern
  • Schwerwiegende Begleiterkrankung z.B. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temozolomid und/oder Zotiraciclib (TG02) zurückzuführen sind.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Melanom in situ nach kurativer chirurgischer Resektion; oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und ohne jegliche Therapie für diese Krankheit für a mindestens 3 Jahre, sind nicht förderfähig.
• Zotiraciclib (TG02) wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) und Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2 und/oder CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die weiterhin ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc) haben (Männer: größer als 450 ms; Frauen: größer als 470 ms, berechnet nach der Fridericia-Korrekturformel), trotz normalem Elektrolythaushalt und Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern, werden von der Behandlung ausgeschlossen die Studium.