Zotiraciclib (TG02) Plus Dose-Dense of Metronomic Temozolomide Gevolgd door gerandomiseerde fase II-studie van Zotiraciclib (TG02) Plus Temozolomide Versus Temozolomide alleen bij volwassenen met recidiverend anaplastisch astrocytoom en glioblastoom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Inclusiecriteria zijn hetzelfde in zowel fase I- als fase II-delen, behalve wat betreft het aantal eerdere terugvallen van de ziekte
• Patiënten moeten een pathologische diagnose hebben van anaplastisch astrocytoom gedefinieerd als World Health Organization (WHO) graad III of glioblastoom/gliosarcoom, WHO graad IV, die is bevestigd door National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology. Als de pathologiediagnose anaplastisch glioom of anaplastisch oligoastrocytoom is, bewijs van ofwel intact gecombineerd verlies van het korte arm chromosoom 1 (d.w.z. 1p) en de lange arm van chromosoom 19 (1p/19q) chromosomen of moleculaire kenmerken die suggereren dat er een astrocytaire tumor aanwezig moet zijn (inclusief, maar niet beperkt tot alfa-thalassemie/mentale retardatie, alfa-thalassemie/mentale retardatie, X-linked (ATRX ), tumoreiwit P53 (TP53).
• Patiënten moeten recidiverende ziekte hebben, histologisch bewezen of beeldvorming die wijst op recidiverende ziekte, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker (PI). Voorafgaande implantatie van Gliadel-wafers is acceptabel, als terugkeer van de tumor wordt bevestigd door histologisch onderzoek van de terugkerende tumor
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
• Patiënten moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar.
• Niet meer dan twee eerdere terugvallen van de ziekte om in aanmerking te komen voor het fase I-gedeelte van het onderzoek en niet meer dan één eerdere terugval om in aanmerking te komen voor fase II.
• Patiënten moeten voorafgaande standaardtherapie voor hun primaire ziekte hebben ondergaan. Voor patiënten met glioblastoom omvat dit chirurgische resectie of biopsie, als veilige resectie niet was toegestaan ​​vanwege de locatie van de tumor, bestraling en adjuvans temozolomide. Voor patiënten met anaplastisch astrocytoom omvat dit chirurgische resectie, bestraling en adjuvante chemotherapie procarbazine, lomustine (CCNU) en vincristine (PCV) of temozolomide.
• Tumorweefsel moet beschikbaar zijn voor beoordeling om de histologische diagnose te bevestigen.
• Er moeten tumorblokkades of ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn voor moleculaire profilering.
• Karnofsky > 60 procent
• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben (absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.500/mm^3, aantal bloedplaatjes > 100.000/mm^3), een adequate leverfunctie (alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3 keer bovengrens normaal en alkalische fosfatase < 2 maal bovengrens normaal, totaal bilirubine < 1,5 mg/dl), en adequate nierfunctie (bloedureumstikstof (BUN) < 1,5 maal institutioneel normaal en serumcreatinine < 1,5 mg/dl) voorafgaand aan registratie . Deze tests moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd. Totaal bilirubine: patiënten met het syndroom van Gilbert komen in aanmerking voor de studie. (Het totale bilirubinegehalte kan worden vrijgesteld van het geschiktheidscriterium.)
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapie tot minder dan graad 2 toxiciteit volgens Common Terminology Criteria (CTC) versie 4 (behalve diepe veneuze trombose)

• Op het moment van registratie moet de proefpersoon als volgt uit eerdere therapie worden verwijderd:

  • groter dan of gelijk aan (28 dagen) van een onderzoeksagent,
  • langer dan of gelijk aan 4 weken (28 dagen) na eerdere cytotoxische therapie,
  • langer dan of gelijk aan 2 weken (14 dagen) vanaf vincristine,
  • langer dan of gelijk aan 6 weken (42 dagen) vanaf nitrosourea,
  • langer dan of gelijk aan 3 weken (21 dagen) na toediening van procarbazine,
  • langer dan of gelijk aan 1 week (7 dagen) voor niet-cytotoxische middelen, bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoïnezuur, etc. radiosensitizer telt niet mee.

• Patiënten die een recente resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Er zijn ten minste 2 weken (14 dagen) verstreken vanaf de datum van de operatie en de patiënten zijn hersteld van de gevolgen van de operatie.
  • Evalueerbare of meetbare ziekte na resectie van recidiverend kwaadaardig glioom is niet verplicht om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
  • Om de omvang van de resterende ziekte postoperatief zo ​​goed mogelijk te kunnen beoordelen, moet een magnetische resonantie beeldvorming (MRI) worden gemaakt uiterlijk 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode of in ieder geval binnen 4 weken postoperatief, binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie . Als de 96-uurs scan meer dan 14 dagen voor registratie is, moet de scan worden herhaald. De patiënt moet gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de baseline-MRI een stabiele dosis steroïden hebben gehad. Steroïden kunnen worden gestart zoals klinisch geïndiceerd zodra de uitgangsbeeldvorming is voltooid met als doel steroïden te titreren zodra dit klinisch gerechtvaardigd is.
• Patiënten moeten eerdere bestralingstherapie hebben ondergaan en er moet een interval van meer dan of gelijk aan 12 weken (84 dagen) zijn vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot de opname in het onderzoek, behalve als er ondubbelzinnig bewijs is voor tumorrecidief (zoals histologische bevestiging of geavanceerde beeldvorming). gegevens zoals positronemissietomografie (PET) scan), in welk geval de hoofdonderzoeker naar goeddunken het juiste tijdstip kan bepalen waarop de studietherapie kan beginnen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) zwangerschapstest hebben gedocumenteerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie. De effecten van Zotiraciclib (TG02) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden mogen vrouwen die zwanger kunnen worden niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en adequate anticonceptie toepassen gedurende het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• Mannelijke patiënten die met Zotiraciclib (TG02) worden behandeld, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, aangezien de effecten van Zotiraciclib (TG02) op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend.
• Patiënten moeten ermee instemmen zich in te schrijven voor het Neuro-oncology Branch (NOB) Natural History-protocol om de beoordeling van moleculaire tumormarkers mogelijk te maken.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Voorafgaande inschrijving voor een studie met behulp van onderzoeksagenten is echter acceptabel
• Patiënten met eerder gebruik van bevacizumab voor tumorbehandeling. Patiënten die bevacizumab kregen voor symptoombeheersing, inclusief maar niet beperkt tot hersenoedeem, pseudoprogressie kunnen in de studie worden opgenomen (Tot op heden zijn er geen effectieve regimes ontwikkeld voor terugkerende kwaadaardige gliomen die refractair zijn voor bevacizumab. Opname van deze patiëntenpopulatie kan van invloed zijn op het vermogen om de werkzaamheid van Zotiraciclib (TG02) met Temozolomide (TMZ) te bepalen.
• Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening waardoor de proefpersoon geen geïnformeerde toestemming kan geven.

• Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van klinisch significante laboratoriumafwijkingen, waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt. Deze omvatten:

  • Actieve infectie (waaronder aanhoudende koorts), waaronder een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis C-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
  • Ziekten of aandoeningen die de toxiciteit verdoezelen of het metabolisme van geneesmiddelen gevaarlijk veranderen
  • Ernstige gelijktijdige medische ziekte, b.v. symptomatisch congestief hartfalen
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als temozolomide en/of Zotiraciclib (TG02).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van enige andere vorm van kanker (behalve niet-melanoom huidkanker of melanoom in situ na curatieve chirurgische resectie; of carcinoom in situ van de cervix of blaas), tenzij in volledige remissie en van alle therapie voor die ziekte gedurende een minimaal 3 jaar, komen niet in aanmerking.
• Zotiraciclib (TG02) wordt voornamelijk gemetaboliseerd door Cytochroom P450 1A2 (CYP1A2) en Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP1A2 en/of CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die een verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc) blijven hebben (mannen: langer dan 450 ms; vrouwen: langer dan 470 ms zoals berekend met de correctieformule van Fridericia) ondanks een normale elektrolytenbalans en stopzetting van medicijnen waarvan bekend is dat ze de QTc verlengen, zullen worden uitgesloten van de studie.