Zotiraciclib (TG02) più temozolomide dose-dense o metronomica seguita da uno studio randomizzato di fase II di Zotiraciclib (TG02) più temozolomide rispetto a temozolomide da solo in adulti con astrocitoma anaplastico e glioblastoma ricorrenti

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I criteri di inclusione sono gli stessi in entrambe le parti di Fase I e Fase II, ad eccezione del numero di precedenti recidive di malattia
• I pazienti devono avere una diagnosi patologica di astrocitoma anaplastico definito come grado III dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o glioblastoma/gliosarcoma, grado IV dell'OMS, confermata dal Laboratorio di patologia del National Cancer Institute (NCI). Se la diagnosi patologica è glioma anaplastico o oligoastrocitoma anaplastico, evidenza di una perdita combinata intatta del cromosoma 1 del braccio corto (es. 1p) e il braccio lungo del cromosoma 19 (1p/19q) cromosomi o caratteristiche molecolari che suggeriscono la presenza di un tumore astrocitico (inclusi, ma non limitati a, alfa-talassemia/ritardo mentale, alfa-talassemia/ritardo mentale, X-linked (ATRX ), proteina tumorale P53 (TP53).
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente, istologicamente provata o imaging indicativo di malattia ricorrente come determinato dal ricercatore principale (PI). L'impianto precedente di wafer Gliadel è accettabile, se la recidiva del tumore è confermata dall'esame istologico del tumore ricorrente
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.
• Non più di due precedenti recidive di malattia per essere ammissibili per la parte di fase I dello studio e non più di una precedente recidiva per essere ammissibili per la fase II.
• I pazienti devono essere stati sottoposti in precedenza a terapia standard per la loro malattia primaria. Per i pazienti con glioblastoma, ciò includerebbe la resezione chirurgica o la biopsia, se la resezione sicura non fosse consentita a causa della posizione del tumore, delle radiazioni e della temozolomide adiuvante. Per i pazienti con astrocitoma anaplastico, ciò includerebbe resezione chirurgica, radioterapia e chemioterapia adiuvante procarbazina, lomustina (CCNU) e vincristina (PCV) o temozolomide.
• Il tessuto tumorale deve essere disponibile per la revisione per confermare la diagnosi istologica.
• Il blocco tumorale o i vetrini non colorati devono essere disponibili per la profilazione molecolare.
• Karnofsky > 60%.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mm^3, conta piastrinica > 100.000/mm^3), un'adeguata funzionalità epatica (alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 volte limite superiore normale e fosfatasi alcalina < 2 volte limite superiore normale, bilirubina totale < 1,5 mg/dl) e funzionalità renale adeguata (azoto ureico nel sangue (BUN) < 1,5 volte normale istituzionale e creatinina sierica < 1,5 mg/dl) prima della registrazione . Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione. Bilirubina totale: i pazienti con sindrome di Gilbert sono eleggibili per lo studio. (Il livello di bilirubina totale può essere esentato dal criterio di ammissibilità.)
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente a una tossicità inferiore al grado 2 secondo i criteri comuni di terminologia (CTC) versione 4 (tranne la trombosi venosa profonda)

• Al momento della registrazione, il soggetto deve essere rimosso dalla precedente terapia come segue:

  • maggiore o uguale a (28 giorni) da qualsiasi agente investigativo,
  • maggiore o uguale a 4 settimane (28 giorni) dalla precedente terapia citotossica,
  • maggiore o uguale a 2 settimane (14 giorni) dalla vincristina,
  • maggiore o uguale a 6 settimane (42 giorni) dalle nitrosouree,
  • maggiore o uguale a 3 settimane (21 giorni) dalla somministrazione di procarbazina,
  • maggiore o uguale a 1 settimana (7 giorni) per agenti non citotossici, ad es. interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico, ecc. il radiosensibilizzante non conta.

• I pazienti che hanno subito una recente resezione di tumore ricorrente o progressivo saranno ammissibili dato che si applicano tutte le seguenti condizioni:

  • Sono trascorse almeno 2 settimane (14 giorni) dalla data dell'intervento ei pazienti si sono ripresi dagli effetti dell'intervento.
  • La malattia valutabile o misurabile a seguito di resezione di glioma maligno ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio.
  • Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua post-operatoria, una risonanza magnetica per immagini (MRI) deve essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio o almeno entro 4 settimane dopo l'intervento, entro 14 giorni prima della registrazione . Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta. Il paziente deve aver assunto una dose stabile di steroidi per almeno 5 giorni prima della RM basale. Gli steroidi possono essere iniziati come clinicamente indicato una volta che l'imaging basale è stato completato con l'obiettivo di titolare gli steroidi non appena clinicamente giustificato.
• I pazienti devono aver ricevuto una precedente radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 12 settimane (84 giorni) dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio, a meno che non vi siano prove inequivocabili di recidiva del tumore (come conferma istologica o imaging avanzato dati come la tomografia a emissione di positroni (PET) nel qual caso, a discrezione del ricercatore principale, è possibile determinare il momento opportuno in cui iniziare la terapia in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (HCG) documentato entro 14 giorni prima della registrazione. Gli effetti di Zotiraciclib (TG02) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile non devono essere in gravidanza, non devono allattare e devono praticare un'adeguata contraccezione per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I pazienti di sesso maschile in trattamento con Zotiraciclib (TG02) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio poiché gli effetti di Zotiraciclib (TG02) sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuto.
• I pazienti devono accettare di iscriversi al protocollo di storia naturale del ramo di neuro-oncologia (NOB) per consentire la valutazione dei marcatori tumorali molecolari.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. Tuttavia, l'arruolamento preventivo in uno studio che utilizza agenti sperimentali è accettabile
• Pazienti con precedente uso di bevacizumab per il trattamento del tumore. I pazienti che hanno ricevuto bevacizumab per la gestione dei sintomi, incluso ma non limitato all'edema cerebrale, possono essere inclusi nello studio la pseudoprogressione (ad oggi, non sono stati sviluppati regimi efficaci per i gliomi maligni ricorrenti che sono refrattari al bevacizumab. L'inclusione di questa popolazione di pazienti può influire sulla capacità di determinare l'efficacia di Zotiraciclib (TG02) con Temozolomide (TMZ).
• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di fornire il consenso informato.

• Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio clinicamente significative, che espone il paziente a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio. Questi includerebbero:

  • Infezione attiva (inclusa febbre persistente) compresa una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite C, poiché questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
  • Malattie o condizioni che oscurano la tossicità o alterano pericolosamente il metabolismo del farmaco
  • Grave malattia medica concomitante, ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a temozolomide e/o Zotiraciclib (TG02).
• Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del melanoma in situ dopo resezione chirurgica curativa; o carcinoma in situ della cervice o della vescica), a meno che non siano in completa remissione e senza alcuna terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono ammissibili.
• Zotiraciclib (TG02) è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 1A2 (CYP1A2) e dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP1A2 e/o CYP3A4 non sono idonei.
• I pazienti che continuano ad avere un intervallo QT corretto prolungato (QTc) (maschi: maggiore di 450 ms; femmine: maggiore di 470 ms come calcolato dalla formula di correzione di Fridericia) nonostante il normale equilibrio elettrolitico e l'interruzione di farmaci noti per prolungare il QTc, saranno esclusi dal lo studio.