Zotiraciclib (TG02) plus temozolomid w dużej dawce lub temozolomid metronomiczny, a następnie randomizowane badanie fazy II zotiraciclib (TG02) plus temozolomid w porównaniu z samym temozolomidem u dorosłych z nawracającym gwiaździakiem anaplastycznym i glejakiem

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Kryteria włączenia są takie same zarówno w części fazy I, jak i fazy II, z wyjątkiem liczby wcześniejszych nawrotów choroby
• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie patologiczne gwiaździaka anaplastycznego zdefiniowanego jako stopień III Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub glioblastoma/gliosarcoma stopnia IV wg WHO, które zostało potwierdzone przez National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology. Jeśli diagnoza patologiczna to glejak anaplastyczny lub skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny, dowód na nienaruszoną połączoną utratę chromosomu 1 krótkiego ramienia (tj. 1p) i długie ramię chromosomu 19 (1p/19q) muszą być obecne chromosomy lub cechy molekularne sugerujące guz astrocytarny (w tym między innymi talasemia alfa/opóźnienie umysłowe, talasemia alfa/opóźnienie umysłowe, związane z chromosomem X (ATRX ), białko nowotworowe P53 (TP53).
• Pacjenci muszą mieć nawracającą chorobę, potwierdzoną histologicznie lub obrazowo sugerującą nawrót choroby, zgodnie z ustaleniami głównego badacza (PI). Dopuszczalna jest wcześniejsza implantacja płytek Gliadel, jeśli wznowa guza zostanie potwierdzona badaniem histologicznym nawrotu guza
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Nie więcej niż dwa wcześniejsze nawroty choroby kwalifikują się do fazy I części badania i nie więcej niż jeden wcześniejszy nawrót, aby kwalifikować się do fazy II.
• Pacjenci muszą przejść wcześniej standardową terapię choroby podstawowej. W przypadku pacjentów z glejakiem obejmuje to resekcję chirurgiczną lub biopsję, jeśli bezpieczna resekcja nie jest możliwa ze względu na lokalizację guza, radioterapię i temozolomid uzupełniający. W przypadku pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym obejmuje to resekcję chirurgiczną, radioterapię i chemioterapię adjuwantową prokarbazyną, lomustyną (CCNU) i winkrystyną (PCV) lub temozolomidem.
• Tkanka guza musi być dostępna do przeglądu w celu potwierdzenia rozpoznania histologicznego.
• Blok guza lub niewybarwione szkiełka muszą być dostępne do profilowania molekularnego.
• Karnowskiego > 60 proc
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/mm^3, liczba płytek krwi > 100 000/mm^3), prawidłową czynność wątroby (aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 3 razy górna granica normy i fosfataza zasadowa < 2-krotność górnej granicy normy, bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl) i odpowiednia czynność nerek (azot mocznikowy we krwi (BUN) < 1,5-krotność normy obowiązującej w placówce i kreatynina w surowicy < 1,5 mg/dl) przed rejestracją . Testy te należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Bilirubina całkowita: do badania kwalifikują się pacjenci z zespołem Gilberta. (Całkowity poziom bilirubiny może być zwolniony z kryterium kwalifikowalności).
• Pacjenci muszą ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii do stopnia toksyczności poniżej 2. zgodnie z Common Terminology Criteria (CTC) wersja 4 (z wyjątkiem zakrzepicy żył głębokich)

• W momencie rejestracji pacjent musi zostać usunięty z wcześniejszej terapii w następujący sposób:

  • większa lub równa (28 dni) od dowolnego agenta badawczego,
  • co najmniej 4 tygodnie (28 dni) od wcześniejszej terapii cytotoksycznej,
  • dłuższy lub równy 2 tygodni (14 dni) od winkrystyny,
  • większy lub równy 6 tygodni (42 dni) od nitrozomoczników,
  • co najmniej 3 tygodnie (21 dni) od podania prokarbazyny,
  • dłuższy lub równy 1 tydzień (7 dni) dla środków niecytotoksycznych, np. interferonu, tamoksyfenu, talidomidu, kwasu cis-retinowego itp. nie liczy się radiosensybilizatora.

• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję guza nawrotowego lub postępującego, będą kwalifikować się, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

  • Od daty operacji upłynęły co najmniej 2 tygodnie (14 dni) i pacjenci ustąpili po skutkach operacji.
  • Oceniona lub mierzalna choroba po resekcji nawracającego glejaka złośliwego nie jest wymagana do zakwalifikowania do badania.
  • Aby jak najlepiej ocenić rozległość choroby resztkowej po operacji, rezonans magnetyczny (MRI) powinien być wykonany nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub co najmniej w ciągu 4 tygodni po operacji, w ciągu 14 dni przed rejestracją . Jeśli 96-godzinne skanowanie przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć. Pacjent musi przyjmować stabilną dawkę steroidu przez co najmniej 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI. Podawanie sterydów można rozpocząć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi po zakończeniu podstawowego obrazowania, mając na celu miareczkowanie sterydów tak szybko, jak jest to klinicznie uzasadnione.
• Pacjenci muszą być poddani wcześniejszej radioterapii i musi upłynąć co najmniej 12 tygodni (84 dni) od zakończenia radioterapii do włączenia do badania, chyba że istnieją jednoznaczne dowody na nawrót guza (takie jak potwierdzenie histologiczne lub zaawansowane badania obrazowe) dane, takie jak skan pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), w którym to przypadku główny badacz może według własnego uznania określić odpowiedni punkt czasowy, w którym może rozpocząć się badana terapia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w ciągu 14 dni przed rejestracją. Wpływ zotiracyklibu (TG02) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży, nie mogą karmić piersią i muszą stosować odpowiednią antykoncepcję w czasie trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjenci płci męskiej leczeni Zotiraciclibem (TG02) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, ponieważ wpływ Zotiraciclib (TG02) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na przystąpienie do protokołu Natural History Neuro-oncology Branch (NOB), aby umożliwić ocenę molekularnych markerów nowotworowych.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane. Dopuszczalna jest jednak wcześniejsza rejestracja do badania z udziałem agentów badawczych
• Pacjenci, którzy wcześniej stosowali bewacyzumab w leczeniu nowotworów. Pacjenci, którzy otrzymywali bewacyzumab w leczeniu objawów, w tym między innymi obrzęku mózgu, pseudoprogresji, mogą zostać włączeni do badania (do tej pory nie opracowano skutecznych schematów leczenia nawracających glejaków złośliwych, które są oporne na bewacyzumab. Włączenie tej populacji pacjentów może wpłynąć na możliwość określenia skuteczności Zotiraciclib (TG02) z temozolomidem (TMZ).
• Każdy poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiają podmiotowi wyrażenie świadomej zgody.

• Każdy stan, w tym obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania. Obejmowałyby one:

  • Czynna infekcja (w tym utrzymująca się gorączka), w tym potwierdzona historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C, ponieważ ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń podczas leczenia lekami hamującymi czynność szpiku.
  • Choroby lub stany, które przesłaniają toksyczność lub niebezpiecznie zmieniają metabolizm leków
  • Poważna współistniejąca choroba medyczna, np. objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do temozolomidu i/lub zotiracyklibu (TG02).
• Pacjenci z jakimkolwiek innym nowotworem w wywiadzie (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub czerniaka in situ po radykalnej resekcji chirurgicznej lub raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego), chyba że uzyskują całkowitą remisję i nie stosują żadnej terapii tej choroby przez okres co najmniej 3 lata, nie kwalifikują się.
• Zotiraciclib (TG02) jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) i cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP1A2 i/lub CYP3A4, nie kwalifikują się.
• Pacjenci, u których nadal występuje wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) (mężczyźni: większy niż 450 ms; kobiety: większy niż 470 ms zgodnie ze wzorem Fridericia) pomimo prawidłowej równowagi elektrolitowej i odstawienia leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, zostaną wykluczeni z badania.