Zotiraciclib (TG02) plusz dózis-sűrű vagy metronómiai temozolomid, majd a Zotiraciclib (TG02) Plus Temozolomide Versus Temozolomide önmagában randomizált II. fázisú vizsgálata visszatérő anaplasztikus asztrocitómában és glioblasztómában szenvedő felnőtteknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A beválasztási kritériumok azonosak az I. és Fázis II. szakaszban, kivéve a betegség korábbi visszaesésének számát
• A betegeknek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) III fokozataként meghatározott anaplasztikus asztrocitóma vagy a WHO IV fokozatú glioblasztóma/gliosarcoma kóros diagnózisával kell rendelkezniük, amelyet a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Patológiai Laboratóriuma igazolt. Ha a patológia diagnózisa anaplasztikus glioma vagy anaplasztikus oligoasztrocitóma, a rövid kar 1-es kromoszóma ép, kombinált elvesztésének bizonyítéka (pl. 1p) és a 19-es kromoszóma (1p/19q) kromoszómák hosszú karjának vagy asztrocita tumorra utaló molekuláris jellemzőknek jelen kell lenniük (beleértve, de nem kizárólagosan az alfa-talaszémiát/mentális retardációt, alfa-talaszémiát/mentális retardációt, X-hez kötött (ATRX) ), tumorprotein P53 (TP53).
• A betegeknek kiújuló betegségben kell szenvedniük, szövettanilag igazoltnak vagy visszatérő betegségre utaló képalkotással kell rendelkezniük, a fő vizsgáló (PI) meghatározása szerint. A Gliadel ostyák előzetes beültetése elfogadható, ha a daganat kiújulását a visszatérő daganat szövettani vizsgálata igazolja
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
• Legfeljebb két korábbi betegségrelapszus jogosult a vizsgálat I. fázisában, és legfeljebb egy korábbi relapszus jogosult a II. fázisra.
• A betegeknek előzetesen standard terápián kell átesniük elsődleges betegségük miatt. A glioblasztómában szenvedő betegek esetében ez magában foglalja a sebészeti reszekciót vagy biopsziát, ha a biztonságos reszekció nem megengedett a daganat elhelyezkedése, sugárzás és adjuváns temozolomid miatt. Az anaplasztikus asztrocitómában szenvedő betegek esetében ez magában foglalja a sebészeti reszekciót, a sugárzást és adjuváns kemoterápiát, prokarbazint, lomusztint (CCNU) és vinkrisztint (PCV) vagy temozolomidot.
• A daganatszövetnek rendelkezésre kell állnia a szövettani diagnózis megerősítéséhez.
• A molekuláris profilalkotáshoz tumorblokknak vagy festetlen tárgylemezeknek kell rendelkezésre állniuk.
• Karnofsky > 60 százalék
• A betegeknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük (abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm^3, vérlemezkeszám > 100 000/mm^3), megfelelő májműködéssel (alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 3-szoros). normál felső határ és alkalikus foszfatáz < a normál felső határának kétszerese, összbilirubin < 1,5 mg/dl), és megfelelő veseműködés (vér karbamid nitrogén (BUN) < 1,5-szerese az intézményi normának és szérum kreatinin < 1,5 mg/dl) a regisztráció előtt . Ezeket a teszteket a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezni. Összes bilirubin: Gilbert-szindrómás betegek jogosultak a vizsgálatra. (A teljes bilirubinszint mentesíthető a jogosultsági feltétel alól.)
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia toxikus hatásaiból a 2. fokozatú toxicitás alá a Common Terminology Criteria (CTC) 4. verziója szerint (kivéve a mélyvénás trombózist)

• A regisztráció időpontjában az alanyt el kell távolítani a korábbi terápiából az alábbiak szerint:

  • nagyobb vagy egyenlő (28 nap) bármely vizsgálati ügynöktől,
  • legalább 4 hét (28 nap) a korábbi citotoxikus kezeléstől,
  • nagyobb vagy egyenlő, mint 2 hét (14 nap) a vinkrisztintől,
  • legalább 6 hét (42 nap) a nitrozoureáktól,
  • legalább 3 hét (21 nap) a prokarbazin beadásától számítva,
  • 1 hétnél (7 napnál) nagyobb vagy egyenlő a nem citotoxikus szerek, például interferon, tamoxifen, talidomid, cisz-retinsav stb. esetében. A sugárérzékenyítők nem számítanak.

• Azok a betegek, akiknél a közelmúltban recidiváló vagy progresszív daganat reszekciója esett át, jogosultak a következő feltételek teljesülése esetén:

  • A műtét időpontjától számítva legalább 2 hét (14 nap) eltelt, és a betegek felépültek a műtét hatásaiból.
  • A kiújuló rosszindulatú glióma reszekcióját követően értékelhető vagy mérhető betegség nem kötelező a vizsgálatban való részvételhez.
  • A műtét utáni reziduális betegség mértékének legjobb felmérése érdekében mágneses rezonancia képalkotást (MRI) kell végezni legkésőbb 96 órán belül a műtét utáni időszakban, vagy legalább 4 héten belül, a regisztrációt megelőző 14 napon belül. . Ha a 96 órás vizsgálat több mint 14 nappal a regisztráció előtt történik, a vizsgálatot meg kell ismételni. A betegnek stabil szteroid adagot kell kapnia legalább 5 napig az alapvonal MRI előtt. A szteroidok a klinikailag indokoltnak megfelelően elkezdhetők, miután a kiindulási képalkotó vizsgálat befejeződött, és a cél a szteroidok titrálása, amint klinikailag indokolt.
• A betegeknek előzetes sugárkezelésben kell részesülniük, és a sugárterápia befejezésétől számítva legalább 12 hétnek (84 napnak) kell eltelniük a vizsgálatba való belépésig, kivéve, ha egyértelmű bizonyíték van a daganat kiújulására (például szövettani megerősítés vagy fejlett képalkotás). adatok, mint például a pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat), amely esetben a vezető kutatók mérlegelése szerint meghatározhatják a megfelelő időpontot, amikor a vizsgálati terápia elkezdődhet.
• Fogamzóképes korú nőknek negatív béta-humán koriongonadotropin (HCG) terhességi tesztet kell dokumentálniuk a regisztrációt megelőző 14 napon belül. A Zotiraciclib (TG02) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nők nem lehetnek terhesek, nem szoptathatnak, és megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.
• A Zotiraciclib-bal (TG02) kezelt férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig, mivel a Zotiraciclib (TG02) hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen.
• A betegeknek bele kell egyezniük a Neuro-oncology Branch (NOB) Natural History protokolljába, hogy lehetővé tegyék a molekuláris tumormarkerek értékelését.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak. Elfogadható azonban a vizsgálati szereket használó vizsgálat előzetes beiratkozása
• Olyan betegek, akik korábban bevacizumabot alkalmaztak tumor kezelésére. Azok a betegek, akik bevacizumabot kaptak a tünetek kezelésére, beleértve, de nem kizárólagosan az agyödémát és a pszeudoprogressziót, bevonhatók a vizsgálatba (A bevacizumabra refrakter visszatérő rosszindulatú gliómák kezelésére a mai napig nem dolgoztak ki hatékony kezelési rendet. Ennek a betegpopulációnak a bevonása befolyásolhatja a Zotiraciclib (TG02) és a Temozolomide (TMZ) hatékonyságának meghatározását.
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés vagy pszichiátriai betegség, amely megakadályozná az alany tájékozott beleegyezését.

• Bármilyen állapot, beleértve a klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések jelenlétét, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a pácienst, ha részt vesz a vizsgálatban, vagy megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét. Ezek közé tartoznának:

  • Aktív fertőzés (beleértve a tartós lázat is), beleértve a humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis C fertőzés ismert kórtörténetét, mivel ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik.
  • Betegségek vagy állapotok, amelyek elfedik a toxicitást vagy veszélyesen megváltoztatják a gyógyszeranyagcserét
  • Súlyos egyidejű egészségügyi betegség, pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
• A temozolomidhoz és/vagy a Zotiraciclibhez (TG02) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen más rák szerepel (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a gyógyító műtéti reszekciót követő in situ melanomát; vagy a méhnyak vagy a hólyag in situ karcinómáját), kivéve, ha teljes remisszióban van, és az adott betegség minden terápiáját leállítják. minimum 3 év, nem támogathatók.
• A zotiraciclib (TG02) elsősorban a citokróm P450 1A2 (CYP1A2) és a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által metabolizálódik. A CYP1A2 és/vagy CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek nem jogosultak erre.
• Azok a betegek, akiknél a korrigált QT-intervallum (QTc) a normális elektrolit-egyensúly és a QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek abbahagyása ellenére továbbra is megnyúlt (férfiak: több mint 450 ms; nők: több mint 470 ms, Fridericia korrekciós képlete alapján), ki lesznek zárva a tanulmány.