Zotiraciclib (TG02) plus témozolomide dose-dense ou métronomique suivi d'un essai randomisé de phase II de zotiraciclib (TG02) plus témozolomide versus témozolomide seul chez des adultes atteints d'astrocytome anaplasique récurrent et de glioblastome

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les critères d'inclusion sont les mêmes dans les phases I et II, à l'exception du nombre de rechutes antérieures de la maladie
• Les patients doivent avoir un diagnostic pathologique d'astrocytome anaplasique défini comme le grade III de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou le glioblastome/gliosarcome, grade IV de l'OMS, qui sont confirmés par le laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI). Si le diagnostic pathologique est un gliome anaplasique ou un oligoastrocytome anaplasique, la preuve d'une perte combinée intacte du chromosome 1 du bras court (c.-à-d. 1p) et le bras long des chromosomes du chromosome 19 (1p/19q) ou des caractéristiques moléculaires suggérant la présence d'une tumeur astrocytaire (y compris, mais sans s'y limiter, l'alpha-thalassémie/retard mental, l'alpha-thalassémie/retard mental, lié à l'X (ATRX ), la protéine tumorale P53 (TP53).
• Les patients doivent avoir une maladie récurrente, prouvée par histologie ou une imagerie suggérant une maladie récurrente, comme déterminé par l'investigateur principal (IP). L'implantation préalable de plaques de Gliadel est acceptable, si la récidive de la tumeur est confirmée par un examen histologique de la tumeur récurrente
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Pas plus de deux rechutes antérieures de la maladie pour être éligibles à la phase I de l'étude et pas plus d'une rechute antérieure pour être éligibles à la phase II.
• Les patients doivent avoir suivi un traitement standard préalable pour leur maladie primaire. Pour les patients atteints de glioblastome, cela comprendrait une résection chirurgicale ou une biopsie, si une résection sûre n'était pas autorisée en raison de l'emplacement de la tumeur, de la radiothérapie et du témozolomide adjuvant. Pour les patients atteints d'astrocytome anaplasique, cela comprendrait la résection chirurgicale, la radiothérapie et la procarbazine de chimiothérapie adjuvante, la lomustine (CCNU) et la vincristine (PCV) ou le témozolomide.
• Le tissu tumoral doit être disponible pour examen afin de confirmer le diagnostic histologique.
• Un bloc tumoral ou des lames non colorées doivent être disponibles pour le profilage moléculaire.
• Karnofsky> 60 pour cent
• Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate (nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3, numération plaquettaire > 100 000/mm^3), une fonction hépatique adéquate (alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 fois limite supérieure normale et phosphatase alcaline < 2 fois la limite supérieure normale, bilirubine totale < 1,5 mg/dl) et fonction rénale adéquate (azote uréique sanguin (BUN) < 1,5 fois la normale institutionnelle et créatinine sérique < 1,5 mg/dl) avant l'enregistrement . Ces tests doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'inscription. Bilirubine totale : les patients atteints du syndrome de Gilbert sont éligibles pour l'étude. (Le taux de bilirubine totale peut être exempté du critère d'éligibilité.)
• Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques d'un traitement antérieur jusqu'à une toxicité inférieure au grade 2 selon la version 4 des Critères de terminologie communs (CTC) (à l'exception de la thrombose veineuse profonde)

• Au moment de l'inscription, le sujet doit être retiré de la thérapie antérieure comme suit :

  • supérieure ou égale à (28 jours) de tout agent d'investigation,
  • supérieur ou égal à 4 semaines (28 jours) à partir d'un traitement cytotoxique antérieur,
  • supérieur ou égal à 2 semaines (14 jours) à compter de la vincristine,
  • supérieure ou égale à 6 semaines (42 jours) de nitrosourées,
  • supérieur ou égal à 3 semaines (21 jours) à compter de l'administration de la procarbazine,
  • supérieur ou égal à 1 semaine (7 jours) pour les agents non cytotoxiques, par exemple, l'interféron, le tamoxifène, la thalidomide, l'acide cis-rétinoïque, etc. le radiosensibilisateur ne compte pas.

• Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles étant donné que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

  • Au moins 2 semaines (14 jours) se sont écoulées depuis la date de la chirurgie et les patients se sont remis des effets de la chirurgie.
  • Une maladie évaluable ou mesurable après la résection d'un gliome malin récurrent n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude.
  • Pour mieux évaluer l'étendue de la maladie résiduelle postopératoire, une imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être effectuée au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou au moins dans les 4 semaines postopératoires, dans les 14 jours précédant l'inscription. . Si l'analyse de 96 heures a lieu plus de 14 jours avant l'enregistrement, l'analyse doit être répétée. Le patient doit avoir reçu une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours avant l'IRM de référence. Les stéroïdes peuvent être initiés selon les indications cliniques une fois l'imagerie de base terminée dans le but de titrer les stéroïdes dès que cliniquement justifié.
• Les patients doivent avoir reçu une radiothérapie antérieure et doivent avoir un intervalle supérieur ou égal à 12 semaines (84 jours) entre la fin de la radiothérapie et l'entrée à l'étude, sauf s'il existe des preuves sans équivoque de récidive tumorale (telles qu'une confirmation histologique ou une imagerie avancée des données telles que la tomographie par émission de positrons (TEP) ; dans ce cas, la discrétion des chercheurs principaux peut déterminer le moment approprié auquel le traitement de l'étude peut commencer.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) documenté dans les 14 jours précédant l'inscription. Les effets du Zotiraciclib (TG02) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes, ne doivent pas allaiter et doivent pratiquer une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients de sexe masculin sous traitement par Zotiraciclib (TG02) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, car les effets de Zotiraciclib (TG02) sur le fœtus humain en développement sont inconnue.
• Les patients doivent accepter de s'inscrire au protocole d'histoire naturelle de la Direction de la neuro-oncologie (NOB) pour permettre l'évaluation des marqueurs tumoraux moléculaires.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. Cependant, l'inscription préalable à une étude utilisant des agents expérimentaux est acceptable
• Patients ayant déjà utilisé le bevacizumab pour le traitement des tumeurs. Les patients qui ont reçu du bevacizumab pour la gestion des symptômes, y compris, mais sans s'y limiter, l'œdème cérébral, la pseudo-progression peuvent être inclus dans l'étude (à ce jour, aucun schéma thérapeutique efficace n'a été développé pour les gliomes malins récurrents réfractaires au bevacizumab. L'inclusion de cette population de patients peut avoir un impact sur la capacité à déterminer l'efficacité de Zotiraciclib (TG02) avec Temozolomide (TMZ.)
• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de fournir un consentement éclairé.

• Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire cliniquement significatives, qui expose le patient à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe la capacité à interpréter les données de l'étude. Ceux-ci incluraient :

  • Infection active (y compris fièvre persistante), y compris antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C, car ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire.
  • Maladies ou affections qui masquent la toxicité ou altèrent dangereusement le métabolisme des médicaments
  • Maladie médicale concomitante grave, par ex. insuffisance cardiaque congestive symptomatique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au témozolomide et/ou au zotiraciclib (TG02).
• Les patientes ayant des antécédents de tout autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du mélanome in situ après résection chirurgicale curative ; ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou de la vessie), à ​​moins qu'elles ne soient en rémission complète et qu'aucun traitement pour cette maladie n'ait été minimum de 3 ans, ne sont pas éligibles.
• Le zotiraciclib (TG02) est principalement métabolisé par le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) et le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP1A2 et/ou du CYP3A4 ne sont pas éligibles.
• Les patients qui continuent à avoir un intervalle QT corrigé (QTc) prolongé (hommes : supérieur à 450 ms ; femmes : supérieur à 470 ms tel que calculé par la formule de correction de Fridericia) malgré un équilibre électrolytique normal et l'arrêt des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, seront exclus de l'étude.