Zotiraciclibe (TG02) Mais Dose Densa ou Temozolomida Metronômica Seguido por Ensaio Randomizado de Fase II de Zotiraciclibe (TG02) Mais Temozolomida Versus Temozolomida Isolada em Adultos com Astrocitoma Anaplásico Recorrente e Glioblastoma

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os critérios de inclusão são os mesmos nas partes da Fase I e Fase II, exceto pelo número de recidivas anteriores da doença
• Os pacientes devem ter diagnóstico patológico de astrocitoma anaplásico definido como grau III da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou glioblastoma/gliossarcoma, grau IV da OMS, confirmados pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI). Se o diagnóstico da patologia for glioma anaplásico ou oligoastrocitoma anaplásico, evidência de perda combinada intacta do cromossomo 1 do braço curto (ou seja, 1p) e o braço longo do cromossomo 19 (1p/19q) cromossomos ou características moleculares sugerindo tumor astrocítico devem estar presentes (incluindo, mas não limitado a alfa-talassemia/retardo mental, alfa-talassemia/retardo mental, ligado ao cromossomo X (ATRX ), proteína tumoral P53 (TP53).
• Os pacientes devem ter doença recorrente, comprovada histologicamente ou imagem sugestiva de doença recorrente, conforme determinado pelo investigador principal (PI). A implantação prévia de pastilhas Gliadel é aceitável, se a recorrência do tumor for confirmada por exame histológico do tumor recorrente
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem ser maiores ou iguais a 18 anos.
• Não mais do que duas recaídas anteriores da doença serão elegíveis para a parte da fase I do estudo e não mais do que uma recaída anterior serão elegíveis para a fase II.
• Os pacientes devem ter sido submetidos a terapia padrão anterior para sua doença primária. Para pacientes com glioblastoma, isso incluiria ressecção cirúrgica ou biópsia, se a ressecção segura não fosse permitida devido à localização do tumor, radiação e temozolomida adjuvante. Para pacientes com astrocitoma anaplásico, isso incluiria ressecção cirúrgica, radiação e quimioterapia adjuvante procarbazina, lomustina (CCNU) e vincristina (PCV) ou temozolomida.
• O tecido tumoral deve estar disponível para revisão para confirmar o diagnóstico histológico.
• Bloco tumoral ou lâminas não coradas devem estar disponíveis para perfil molecular.
• Karnofsky > 60%
• Os pacientes devem ter função medular adequada (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mm^3, contagem de plaquetas > 100.000/mm^3), função hepática adequada (alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 vezes limite superior normal e fosfatase alcalina < 2 vezes o limite superior normal, bilirrubina total < 1,5 mg/dl) e função renal adequada (nitrogênio ureico no sangue (BUN) < 1,5 vezes o normal institucional e creatinina sérica < 1,5 mg/dl) antes do registro . Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro. Bilirrubina total: pacientes com Síndrome de Gilbert são elegíveis para o estudo. (O nível total de bilirrubina pode ser isento do critério de elegibilidade.)
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior para toxicidade inferior a grau 2 de acordo com o Common Terminology Criteria (CTC) versão 4 (exceto trombose venosa profunda)

• No momento do registro, o sujeito deve ser removido da terapia anterior da seguinte forma:

  • maior ou igual a (28 dias) de qualquer agente investigativo,
  • maior ou igual a 4 semanas (28 dias) da terapia citotóxica anterior,
  • maior ou igual a 2 semanas (14 dias) de vincristina,
  • maior ou igual a 6 semanas (42 dias) de nitrosoureas,
  • maior ou igual a 3 semanas (21 dias) da administração de procarbazina,
  • maior ou igual a 1 semana (7 dias) para agentes não citotóxicos, por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinóico, etc. radiossensibilizador não conta.

• Os pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que se apliquem todas as seguintes condições:

  • Pelo menos 2 semanas (14 dias) se passaram desde a data da cirurgia e os pacientes se recuperaram dos efeitos da cirurgia.
  • Doença avaliável ou mensurável após ressecção de glioma maligno recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo.
  • Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética (MRI) deve ser realizada até 96 horas no período pós-operatório imediato ou pelo menos 4 semanas após a cirurgia, dentro de 14 dias antes do registro . Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida. O paciente deve estar em uma dose estável de esteróide por pelo menos 5 dias antes da ressonância magnética de linha de base. Os esteróides podem ser iniciados conforme indicado clinicamente, uma vez que a imagem inicial tenha sido concluída com o objetivo de titular os esteróides assim que clinicamente justificado.
• Os pacientes devem ter recebido radioterapia anterior e devem ter um intervalo maior ou igual a 12 semanas (84 dias) desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo, exceto se houver evidência inequívoca de recorrência do tumor (como confirmação histológica ou imagem avançada dados, como tomografia por emissão de pósitrons (PET), caso em que o critério do investigador principal pode determinar o ponto de tempo apropriado no qual a terapia do estudo pode começar.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativo documentado dentro de 14 dias antes do registro. Os efeitos de Zotiraciclibe (TG02) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas, não devem estar amamentando e devem praticar contracepção adequada durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Pacientes do sexo masculino em tratamento com Zotiraciclibe (TG02) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo, pois os efeitos de Zotiraciclibe (TG02) no feto humano em desenvolvimento são desconhecido.
• Os pacientes devem concordar em se inscrever no protocolo de História Natural da Divisão de Neuro-oncologia (NOB) para permitir a avaliação de marcadores tumorais moleculares.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. No entanto, a inscrição prévia em um estudo usando agentes experimentais é aceitável
• Pacientes com uso prévio de bevacizumabe para tratamento de tumores. Pacientes que receberam bevacizumabe para controle de sintomas, incluindo, entre outros, edema cerebral, pseudoprogressão podem ser incluídos no estudo (Até o momento, não houve regimes eficazes desenvolvidos para gliomas malignos recorrentes refratários ao bevacizumabe. A inclusão desta população de pacientes pode afetar a capacidade de determinar a eficácia de Zotiraciclibe (TG02) com Temozolomida (TMZ).
• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de fornecer consentimento informado.

• Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, que coloque o paciente em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo. Estes incluiriam:

  • Infecção ativa (incluindo febre persistente), incluindo história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C, porque esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
  • Doenças ou condições que obscurecem a toxicidade ou alteram perigosamente o metabolismo da droga
  • Doença médica concomitante grave, por ex. insuficiência cardíaca congestiva sintomática
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à temozolomida e/ou Zotiraciclibe (TG02).
• Pacientes com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou melanoma in situ após ressecção cirúrgica curativa; ou carcinoma in situ do colo do útero ou da bexiga), a menos que estejam em remissão completa e sem qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos, são inelegíveis.
• Zotiraciclibe (TG02) é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 1A2 (CYP1A2) e pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP1A2 e/ou CYP3A4 não são elegíveis.
• Os pacientes que continuarem a ter intervalo QT corrigido (QTc) prolongado (homens: maior que 450ms; mulheres: maior que 470ms, conforme calculado pela fórmula de correção de Fridericia), apesar do equilíbrio eletrolítico normal e da descontinuação de medicamentos conhecidos por prolongar o QTc, serão excluídos do o estudo.