Zotiraciclib (TG02) Plus -annostiheä tai metronominen temotsolomidi, jota seuraa satunnaistettu faasin II koe Zotiraciclib (TG02) Plus Temozolomide versus temozolomide yksinään aikuisilla, joilla on toistuva anaplastinen astrosytooma ja glioblastooma

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Sisällyskriteerit ovat samat sekä faasin I että faasin II osissa, lukuun ottamatta aiempien taudin uusiutumisten lukumäärää
• Potilailla on oltava patologinen diagnoosi anaplastisesta astrosytoomasta, joka on määritelty Maailman terveysjärjestön (WHO) asteeksi III tai glioblastooma/gliosarkooma, WHO:n aste IV, jotka National Cancer Institute (NCI) Patologian laboratorio on vahvistanut. Jos patologiadiagnoosi on anaplastinen gliooma tai anaplastinen oligoastrosytooma, näyttöä joko koskemattomasta lyhyen käsivarren kromosomin 1 yhteiskadosta (ts. 1p) ja kromosomin 19 (1p/19q) kromosomien pitkä käsivarsi tai astrosyyttiseen kasvaimeen viittaavia molekyyliominaisuuksia on oltava läsnä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta alfa-talassemia/henkinen jälkeenjääneisyys, alfa-talassemia/henkinen kehitysvammaisuus, X-kytketty (ATRX) ), kasvainproteiini P53 (TP53).
• Potilailla on oltava uusiutuva sairaus, joka on histologisesti todistettu tai toistuvaan sairauteen viittaava kuvantaminen päätutkijan (PI) määrittämänä. Gliadel-kiekkojen aikaisempi istutus on hyväksyttävää, jos kasvaimen uusiutuminen vahvistetaan uusiutuvan kasvaimen histologisella tutkimuksella
• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita.
• Korkeintaan kaksi aiempaa taudin uusiutumista voidaan hyväksyä tutkimuksen vaiheen I osaan ja enintään yksi aikaisempi taudin uusiutuminen on kelvollinen vaiheeseen II.
• Potilaiden on täytynyt olla aiemmin perussairauteensa perustettu. Glioblastoomapotilaille tämä sisältäisi kirurgisen resektion tai biopsian, jos turvallinen resektio ei ole sallittu kasvaimen sijainnin, säteilyn ja adjuvanttitemotsolomidin vuoksi. Potilaille, joilla on anaplastinen astrosytooma, tämä sisältäisi kirurgisen resektion, säteilyn ja adjuvanttikemoterapian prokarbatsiinia, lomustiinia (CCNU) ja vinkristiiniä (PCV) tai temotsolomidia.
• Kasvainkudoksen on oltava saatavilla tarkastettavaksi histologisen diagnoosin vahvistamiseksi.
• Kasvainlohkon tai värjäytymättömien objektilasien on oltava saatavilla molekyyliprofilointia varten.
• Karnofsky > 60 prosenttia
• Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta (absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm^3, verihiutaleiden määrä > 100000/mm^3), riittävä maksan toiminta (alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 kertaa normaalin yläraja ja alkalinen fosfataasi < 2 kertaa normaalin yläraja, kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl) ja riittävä munuaisten toiminta (veren ureatyppi (BUN) < 1,5 kertaa laitosnormaali ja seerumin kreatiniini < 1,5 mg/dl) ennen rekisteröintiä . Nämä testit on suoritettava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Kokonaisbilirubiini: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat osallistua tutkimukseen. (Kokonaisbilirubiinitaso voidaan vapauttaa kelpoisuuskriteeristä.)
• Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista alle asteen 2 toksisuuteen Common Terminology Criteria (CTC) -version 4 mukaisesti (paitsi syvä laskimotromboosi)

• Rekisteröitymisen yhteydessä koehenkilö on poistettava aiemmasta hoidosta seuraavasti:

  • suurempi tai yhtä suuri kuin (28 päivää) mistä tahansa tutkittavasta aineesta,
  • yli tai yhtä suuri kuin 4 viikkoa (28 päivää) aikaisemmasta sytotoksisesta hoidosta,
  • yli tai yhtä suuri kuin 2 viikkoa (14 päivää) vinkristiinistä,
  • yli tai yhtä suuri kuin 6 viikkoa (42 päivää) nitrosoureoista,
  • yli tai yhtä suuri kuin 3 viikkoa (21 päivää) prokarbatsiinin antamisesta,
  • suurempi tai yhtä suuri kuin 1 viikko (7 päivää) ei-sytotoksisille aineille, esim. interferoni, tamoksifeeni, talidomidi, cis-retinoiinihappo jne. radioherkistäjä ei lasketa.

• Potilaat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio, ovat kelpoisia, kun kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  • Leikkauspäivästä on kulunut vähintään 2 viikkoa (14 päivää) ja potilaat ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista.
  • Arvioitavissa oleva tai mitattava sairaus toistuvan pahanlaatuisen gliooman resektion jälkeen ei ole pakollinen kelpoisuus tutkimukseen.
  • Leikkauksen jälkeisen jäännössairauden laajuuden arvioimiseksi parhaalla mahdollisella tavalla magneettikuvaus (MRI) tulee tehdä viimeistään 96 tunnin kuluttua välittömästi leikkauksen jälkeisestä jaksosta tai vähintään 4 viikon sisällä leikkauksen jälkeen, 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. . Jos 96 tunnin tarkistus on yli 14 päivää ennen rekisteröintiä, skannaus on toistettava. Potilaan on täytynyt käyttää vakaata steroidiannosta vähintään 5 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta. Steroidien käyttö voidaan aloittaa kliinisen tarpeen mukaan, kun lähtötilanteen kuvantaminen on saatu päätökseen tavoitteena steroidien titraus heti kun se on kliinisesti perusteltua.
• Potilaiden on oltava saaneet aikaisempaa sädehoitoa, ja heidän on oltava vähintään 12 viikkoa (84 päivää) sädehoidon päättymisestä ennen tutkimukseen pääsyä, paitsi jos on kiistatonta näyttöä kasvaimen uusiutumisesta (kuten histologinen vahvistus tai edistynyt kuvantaminen tietoja, kuten positroniemissiotomografia (PET) -skannaus), jolloin päätutkijan harkintansa mukaan voi määrittää sopivan ajankohdan, jolloin tutkimushoito voidaan aloittaa.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä. Zotirasiklibin (TG02) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa olla raskaana, eivät saa imettää, ja heidän on käytettävä asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 30 päivää viimeisen tutkimuslääkityksen annoksen jälkeen.
• Zotirasiklib-hoitoa (TG02) saavien miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen, koska Zotirasiklibin (TG02) vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat tuntematon.
• Potilaiden on suostuttava ilmoittautumaan Neuro-oncology Branch (NOB) Natural History -protokollaan, jotta molekyylikasvainmarkkerit voidaan arvioida.

POISTAMISKRITEERIT:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Kuitenkin ennakkoilmoittautuminen tutkimukseen, jossa käytetään tutkimusaineita, on hyväksyttävää
• Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet bevasitsumabia kasvaimen hoitoon. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka ovat saaneet bevasitsumabia oireiden, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aivoturvotuksen ja pseudoprogression hoitoon (Tähän mennessä ei ole kehitetty tehokkaita hoito-ohjelmia uusiutuville pahanlaatuisille glioomille, jotka eivät kestä bevasitsumabihoitoa. Tämän potilaspopulaation mukaan ottaminen voi vaikuttaa kykyyn määrittää Zotiraciclib (TG02) -valmisteen tehokkuus temotsolomidin (TMZ) kanssa.
• Mikä tahansa vakava sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi tutkittavaa antamasta tietoista suostumusta.

• Mikä tahansa tila, mukaan lukien kliinisesti merkittävien laboratoriopoikkeamien esiintyminen, joka asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen, tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksesta saatuja tietoja. Näitä olisivat:

  • Aktiivinen infektio (mukaan lukien jatkuva kuume), mukaan lukien tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti C -infektio, koska näillä potilailla on suurempi riski saada tappavia infektioita, kun niitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
  • Sairaudet tai tilat, jotka hämärtävät myrkyllisyyttä tai muuttavat vaarallisesti lääkeaineenvaihduntaa
  • Vakava samanaikainen sairaus, esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin temotsolomidi ja/tai Zotirasiclib (TG02).
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai melanooma in situ parantavan kirurgisen resektion jälkeen; tai kohdunkaulan tai virtsarakon in situ -syöpä), elleivät ne ole täydellisessä remissiossa ja taudin hoito on keskeytetty vähintään 3 vuotta, eivät ole tukikelpoisia.
• Zotirasiklib (TG02) metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 1A2:n (CYP1A2) ja sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) toimesta. Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP1A2:n ja/tai CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat, joilla on edelleen pidentynyt korjattu QT-aika (QTc) (miehet: yli 450 ms; naiset: yli 470 ms Friderician korjauskaavan mukaan laskettuna) huolimatta normaalista elektrolyyttitasapainosta ja QTc:tä pidentävien lääkkeiden käytön lopettamisesta, suljetaan pois. tutkimus.