Zotiraciclib (TG02) plus dávka-denzní nebo metronomický temozolomid následovaný randomizovanou fází II klinického hodnocení Zotiraciclib (TG02) plus temozolomid versus samotný temozolomid u dospělých s recidivujícím anaplastickým astrocytomem a glioblastomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Kritéria pro zařazení jsou stejná jak ve fázi I, tak ve fázi II, s výjimkou počtu předchozích relapsů onemocnění
• Pacienti musí mít patologickou diagnózu anaplastického astrocytomu definovaného jako Světová zdravotnická organizace (WHO) stupeň III nebo glioblastom/gliosarkom, WHO stupeň IV, který je potvrzen laboratoří patologie National Cancer Institute (NCI). Pokud je patologická diagnóza anaplastický gliom nebo anaplastický oligoastrocytom, důkaz buď intaktní kombinované ztráty chromozomu 1 krátkého ramene (tj. 1p) a dlouhé raménko chromozomů 19 (1p/19q) nebo molekulární rysy naznačující, že musí být přítomen astrocytární nádor (včetně, ale bez omezení na ně, alfa-talasémie/mentální retardace, alfa-talasémie/mentální retardace, vázaná na X (ATRX ), nádorový protein P53 (TP53).
• Pacienti musí mít rekurentní onemocnění, histologicky prokázané nebo zobrazení naznačující rekurentní onemocnění, jak určil hlavní zkoušející (PI). Předchozí implantace Gliadelových destiček je přijatelná, pokud je recidiva tumoru potvrzena histologickým vyšetřením recidivujícího tumoru
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
• Pacienti musí být starší nebo rovni 18 let.
• Ne více než dvě předchozí relapsy onemocnění, aby byly způsobilé pro část fáze I studie, a ne více než jeden předchozí relaps, aby byly způsobilé pro fázi II.
• Pacienti musí podstoupit předchozí standardní terapii primárního onemocnění. U pacientů s glioblastomem by to zahrnovalo chirurgickou resekci nebo biopsii, pokud by bezpečná resekce nebyla povolena kvůli lokalizaci nádoru, radiaci a adjuvantní léčbě temozolomidem. U pacientů s anaplastickým astrocytomem by to zahrnovalo chirurgickou resekci, ozařování a adjuvantní chemoterapii prokarbazinem, lomustinem (CCNU) a vinkristinem (PCV) nebo temozolomidem.
• Nádorová tkáň musí být k dispozici pro kontrolu k potvrzení histologické diagnózy.
• Pro molekulární profilování musí být k dispozici blok nádoru nebo nebarvená sklíčka.
• Karnofského > 60 procent
• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 500/mm^3, počet krevních destiček > 100 000/mm^3), adekvátní jaterní funkce (alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)< 3krát horní hranice normální a alkalická fosfatáza < 2násobek horní hranice normálu, celkový bilirubin < 1,5 mg/dl) a adekvátní funkce ledvin (močovinový dusík v krvi (BUN) < 1,5násobek ústavní normy a sérový kreatinin < 1,5 mg/dl) před registrací . Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací. Celkový bilirubin: pro studii jsou způsobilí pacienti s Gilbertovým syndromem. (Celkovou hladinu bilirubinu lze vyjmout z kritéria způsobilosti.)
• Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí terapie na toxicitu nižší než 2. podle Common Terminology Criteria (CTC) verze 4 (kromě hluboké žilní trombózy)

• V době registrace musí být subjekt vyřazen z předchozí terapie následovně:

  • větší nebo rovno (28 dnů) od jakéhokoli zkoumaného činidla,
  • delší nebo rovné 4 týdnům (28 dnům) od předchozí cytotoxické léčby,
  • větší nebo rovné 2 týdnům (14 dnům) od vinkristinu,
  • větší nebo rovné 6 týdnům (42 dnům) od nitrosomočovin,
  • delší nebo rovné 3 týdnům (21 dnům) od podání prokarbazinu,
  • větší nebo rovno 1 týdnu (7 dnů) pro necytotoxická činidla, např. interferon, tamoxifen, thalidomid, kyselina cis-retinová atd. radiosenzibilizátor se nepočítá.

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

  • Od data operace uplynuly alespoň 2 týdny (14 dní) a pacienti se zotavili z účinků operace.
  • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění po resekci recidivujícího maligního gliomu není povinné pro zařazení do studie.
  • K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by měla být magnetická rezonance (MRI) provedena nejpozději do 96 hodin v bezprostředním pooperačním období nebo alespoň do 4 týdnů po operaci, do 14 dnů před registrací. . Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pacient musí být na stabilní dávce steroidů po dobu nejméně 5 dnů před výchozí hodnotou MRI. Steroidy lze zahájit podle klinické indikace po dokončení základního zobrazování s cílem titrovat steroidy, jakmile to bude klinicky odůvodněno.
• Pacienti musí podstoupit předchozí radiační terapii a musí mít interval větší nebo roven 12 týdnům (84 dnům) od dokončení radiační terapie do vstupu do studie, s výjimkou případů, kdy existuje jednoznačný důkaz pro recidivu nádoru (jako je histologické potvrzení nebo pokročilé zobrazování data, jako je sken pozitronové emisní tomografie (PET), v takovém případě může podle uvážení hlavního zkoušejícího určit vhodný časový bod, kdy může studijní terapie začít.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) zdokumentovaný do 14 dnů před registrací. Účinky Zotiraciclibu (TG02) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné, nesmí kojit a musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacienti mužského pohlaví léčení Zotiraciclibem (TG02) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, protože účinky Zotiraciclibu (TG02) na vyvíjející se lidský plod jsou neznámý.
• Pacienti musí souhlasit se zařazením do protokolu přirozené historie neuroonkologické pobočky (NOB), aby bylo možné vyhodnotit molekulární nádorové markery.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Je však přijatelné předchozí zařazení do studie s použitím zkoumaných látek
• Pacienti, kteří dříve užívali bevacizumab k léčbě nádorů. Do studie mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávali bevacizumab za účelem zvládání symptomů, včetně, ale bez omezení na edém mozku, pseudoprogrese (dosud nebyly vyvinuty žádné účinné režimy pro recidivující maligní gliomy, které jsou refrakterní na bevacizumab. Zahrnutí této populace pacientů může ovlivnit schopnost stanovit účinnost přípravku Zotiraciclib (TG02) s temozolomidem (TMZ.)
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo poskytnout informovaný souhlas.

• Jakýkoli stav, včetně přítomnosti klinicky významných laboratorních abnormalit, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie. Patří sem:

  • Aktivní infekce (včetně přetrvávající horečky) včetně známé anamnézy viru lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce hepatitidou C, protože tito pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
  • Nemoci nebo stavy, které zakrývají toxicitu nebo nebezpečně mění metabolismus léků
  • Závažná souběžná zdravotní onemocnění, např. symptomatické městnavé srdeční selhání
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako temozolomid a/nebo Zotiraciclib (TG02).
• Pacienti s anamnézou jakékoli jiné rakoviny (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo melanomu in-situ po kurativní chirurgické resekci; nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli terapie tohoto onemocnění minimálně 3 roky, jsou nezpůsobilé.
• Zotiraciclib (TG02) je primárně metabolizován cytochromem P450 1A2 (CYP1A2) a cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP1A2 a/nebo CYP3A4, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří mají i nadále prodloužený korigovaný QT interval (QTc) (muži: delší než 450 ms; ženy: delší než 470 ms podle výpočtu podle Fridericiiho korekčního vzorce) navzdory normální elektrolytové rovnováze a vysazení léků, o nichž je známo, že prodlužují QTc, budou vyloučeni studium; studie.