Zotiraciclib (TG02) más temozolomida de dosis densa o metronómica, seguido de un ensayo aleatorizado de fase II de zotiraciclib (TG02) más temozolomida versus temozolomida sola en adultos con astrocitoma anaplásico recurrente y glioblastoma

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los criterios de inclusión son los mismos en las partes de la Fase I y la Fase II, excepto por el número de recaídas previas de la enfermedad.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico patológico de astrocitoma anaplásico definido como grado III de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o glioblastoma/gliosarcoma, grado IV de la OMS, que son confirmados por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Si el diagnóstico patológico es glioma anaplásico u oligoastrocitoma anaplásico, evidencia de pérdida combinada intacta del cromosoma 1 del brazo corto (es decir, 1p) y el brazo largo del cromosoma 19 (1p/19q) cromosomas o características moleculares que sugieren la presencia de un tumor astrocítico (incluyendo, entre otros, alfa-talasemia/retraso mental, alfa-talasemia/retraso mental, ligado al cromosoma X (ATRX ), proteína tumoral P53 (TP53).
• Los pacientes deben tener enfermedad recurrente, comprobada histológicamente o por imágenes que sugieran enfermedad recurrente según lo determine el investigador principal (PI). La implantación previa de obleas de Gliadel es aceptable, si la recurrencia del tumor se confirma mediante un examen histológico del tumor recurrente.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años.
• No más de dos recaídas previas de la enfermedad para ser elegible para la parte de la fase I del estudio y no más de una recaída previa para ser elegible para la fase II.
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento estándar previo para su enfermedad primaria. Para los pacientes con glioblastoma, esto incluiría la resección quirúrgica o la biopsia, si no se permitiera una resección segura debido a la ubicación del tumor, la radiación y la temozolomida adyuvante. Para pacientes con astrocitoma anaplásico, esto incluiría resección quirúrgica, radiación y quimioterapia adyuvante procarbazina, lomustina (CCNU) y vincristina (PCV) o temozolomida.
• El tejido tumoral debe estar disponible para revisión para confirmar el diagnóstico histológico.
• El bloque tumoral o los portaobjetos sin teñir deben estar disponibles para el perfil molecular.
• Karnofsky > 60 por ciento
• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/mm^3, recuento de plaquetas > 100.000/mm^3), función hepática adecuada (alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 veces límite superior normal y fosfatasa alcalina < 2 veces el límite superior normal, bilirrubina total < 1,5 mg/dl) y función renal adecuada (nitrógeno ureico en sangre (BUN) < 1,5 veces el normal institucional y creatinina sérica < 1,5 mg/dl) antes del registro . Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Bilirrubina total: los pacientes con síndrome de Gilbert son elegibles para el estudio. (El nivel de bilirrubina total puede estar exento del criterio de elegibilidad).
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior a una toxicidad de menos de grado 2 según los Criterios de Terminología Común (CTC) versión 4 (excepto la trombosis venosa profunda)

• En el momento del registro, el sujeto debe retirarse de la terapia anterior de la siguiente manera:

  • mayor o igual a (28 días) de cualquier agente en investigación,
  • mayor o igual a 4 semanas (28 días) desde la terapia citotóxica previa,
  • mayor o igual a 2 semanas (14 días) de vincristina,
  • mayor o igual a 6 semanas (42 días) de nitrosoureas,
  • mayor o igual a 3 semanas (21 días) desde la administración de procarbazina,
  • mayor o igual a 1 semana (7 días) para agentes no citotóxicos, por ejemplo, interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico, etc. el radiosensibilizador no cuenta.

• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles si se cumplen todas las condiciones siguientes:

  • Han transcurrido al menos 2 semanas (14 días) desde la fecha de la cirugía y los pacientes se han recuperado de los efectos de la cirugía.
  • La enfermedad evaluable o medible después de la resección del glioma maligno recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio.
  • Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética nuclear (RMN) a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o al menos dentro de las 4 semanas posteriores a la operación, dentro de los 14 días anteriores al registro. . Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. El paciente debe haber recibido una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días antes de la RM de referencia. Los esteroides pueden iniciarse según esté clínicamente indicado una vez que se hayan completado las imágenes de referencia con el objetivo de titular los esteroides tan pronto como esté clínicamente justificado.
• Los pacientes deben haber recibido radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 12 semanas (84 días) desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio, excepto si hay evidencia inequívoca de recurrencia del tumor (como confirmación histológica o imágenes avanzadas). datos como la tomografía por emisión de positrones (PET), en cuyo caso, el criterio del investigador principal puede determinar el momento adecuado en el que puede comenzar la terapia del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta negativa documentada dentro de los 14 días anteriores al registro. Se desconocen los efectos de Zotiraciclib (TG02) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas, no deben estar amamantando y deben practicar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
• Los pacientes varones en tratamiento con Zotiraciclib (TG02) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio, ya que los efectos de Zotiraciclib (TG02) en el feto humano en desarrollo son limitados. desconocido.
• Los pacientes deben aceptar inscribirse en el protocolo de Historia Natural de la Rama de Neurooncología (NOB) para permitir la evaluación de marcadores tumorales moleculares.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Sin embargo, se acepta la inscripción previa en un estudio que utilice agentes en investigación.
• Pacientes con uso previo de bevacizumab para el tratamiento de tumores. Los pacientes que recibieron bevacizumab para el control de los síntomas, incluidos, entre otros, el edema cerebral y la pseudoprogresión, pueden incluirse en el estudio (hasta la fecha, no se han desarrollado regímenes efectivos para los gliomas malignos recurrentes que son refractarios a bevacizumab. La inclusión de esta población de pacientes puede afectar la capacidad de determinar la eficacia de Zotiraciclib (TG02) con Temozolomida (TMZ).
• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto brinde su consentimiento informado.

• Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio clínicamente significativas, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio. Estos incluirían:

  • Infección activa (incluyendo fiebre persistente) incluyendo antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C, porque estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento con terapia supresora de la médula ósea.
  • Enfermedades o condiciones que oscurecen la toxicidad o alteran peligrosamente el metabolismo de los fármacos
  • Enfermedad médica grave concurrente, p. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a temozolomida y/o Zotiraciclib (TG02).
• Pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o melanoma in situ después de una resección quirúrgica curativa; o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años, no son elegibles.
• Zotiraciclib (TG02) se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP1A2 y/o CYP3A4 no son elegibles.
• Los pacientes que continúen teniendo un intervalo QT corregido (QTc) prolongado (hombres: más de 450 ms; mujeres: más de 470 ms según el cálculo de la fórmula de corrección de Fridericia) a pesar de un equilibrio electrolítico normal y la interrupción de los medicamentos que se sabe que prolongan el QTc, serán excluidos de el estudio.