Zotiraciclib (TG02) Plus dosistæt eller metronomisk temozolomid efterfulgt af randomiseret fase II-forsøg med Zotiraciclib (TG02) Plus temozolomid versus temozolomid alene hos voksne med tilbagevendende anaplastisk astrocytom og glioblastom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Inklusionskriterierne er de samme i både fase I og fase II dele, bortset fra antallet af tidligere sygdomstilfald
• Patienter skal have patologisk diagnose af anaplastisk astrocytom defineret som Verdenssundhedsorganisationen (WHO) grad III eller glioblastom/gliosarkom, WHO grad IV, som er bekræftet af National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology. Hvis den patologiske diagnose er anaplastisk gliom eller anaplastisk oligoastrocytom, tegn på enten intakt kombineret tab af det korte armkromosom 1 (dvs. 1p) og den lange arm af kromosom 19 (1p/19q) kromosomer eller molekylære træk, der tyder på astrocytisk tumor, skal være til stede (inklusive, men ikke begrænset til alfa-thalassæmi/mental retardering, alfa-thalassæmi/mental retardering, X-bundet (ATRX) ), tumorprotein P53 (TP53).
• Patienter skal have recidiverende sygdom, histologisk bevist eller billeddiagnostik, der tyder på recidiverende sygdom som bestemt af principal investigator (PI). Forudgående implantation af Gliadel wafers er acceptabel, hvis tumortilbagefald bekræftes ved histologisk undersøgelse af den tilbagevendende tumor
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter skal være ældre end eller lig med 18 år.
• Ikke mere end to tidligere sygdomstilfald for at være berettiget til fase I-delen af ​​undersøgelsen og ikke mere end ét tidligere tilbagefald for at være berettiget til fase II.
• Patienter skal have gennemgået forudgående standardbehandling for deres primære sygdom. For patienter med glioblastom vil dette omfatte kirurgisk resektion eller biopsi, hvis sikker resektion ikke var tilladt på grund af tumorens placering, stråling og adjuverende temozolomid. For patienter med anaplastisk astrocytom vil dette omfatte kirurgisk resektion, stråling og adjuverende kemoterapi procarbazin, lomustin (CCNU) og vincristin (PCV) eller temozolomid.
• Tumorvæv skal være tilgængeligt til gennemgang for at bekræfte histologisk diagnose.
• Tumorblok eller ufarvede objektglas skal være tilgængelige til molekylær profilering.
• Karnofsky > 60 pct
• Patienterne skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (absolut neutrofiltal (ANC) > 1.500/mm^3, blodpladetal på > 100.000/mm^3), tilstrækkelig leverfunktion (alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)< 3 gange øvre grænse normal og alkalisk fosfatase < 2 gange øvre grænse normal, total bilirubin < 1,5 mg/dl) og tilstrækkelig nyrefunktion (blodurinstof nitrogen (BUN) < 1,5 gange institutionel normal og serumkreatinin < 1,5 mg/dl) før registrering . Disse tests skal udføres inden for 14 dage før registrering. Total bilirubin: patienter med Gilberts syndrom er kvalificerede til undersøgelsen. (Samlet bilirubinniveau kan undtages fra berettigelseskriteriet.)
• Patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling til mindre end grad 2 toksicitet i henhold til Common Terminology Criteria (CTC) version 4 (undtagen dyb venetrombose)

• På tidspunktet for registreringen skal patienten fjernes fra tidligere behandling som følger:

  • større end eller lig med (28 dage) fra ethvert forsøgsmiddel,
  • mere end eller lig med 4 uger (28 dage) fra tidligere cytotoksisk behandling,
  • mere end eller lig med 2 uger (14 dage) fra vincristine,
  • mere end eller lig med 6 uger (42 dage) fra nitrosoureas,
  • mere end eller lig med 3 uger (21 dage) fra procarbazinindgivelse,
  • mere end eller lig med 1 uge (7 dage) for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre osv. radiosensibilisator tæller ikke med.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettigede, hvis alle følgende forhold gælder:

  • Der er gået mindst 2 uger (14 dage) fra operationsdatoen, og patienterne er kommet sig over virkningerne af operationen.
  • Evaluerbar eller målbar sygdom efter resektion af tilbagevendende malignt gliom er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen.
  • For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) foretages senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller mindst inden for 4 uger postoperativt, inden for 14 dage før registrering . Hvis 96-timers scanningen er mere end 14 dage før registrering, skal scanningen gentages. Patienten skal have været på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage før baseline MR. Steroider kan påbegyndes som klinisk indiceret, når baseline-billeddannelse er afsluttet med et mål om at titrere steroider, så snart det er klinisk berettiget.
• Patienter skal have modtaget tidligere strålebehandling og skal have et interval på mere end eller lig med 12 uger (84 dage) fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til studiestart, undtagen hvis der er utvetydige beviser for tumortilbagefald (såsom histologisk bekræftelse eller avanceret billeddannelse). data såsom positronemissionstomografi (PET)-scanning), i hvilket tilfælde hovedforskerens skøn kan bestemme passende tidspunkt, hvor undersøgelsesterapien kan begynde.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ beta-humant choriongonadotropin (HCG) graviditetstest dokumenteret inden for 14 dage før registrering. Effekten af ​​Zotiraciclib (TG02) på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund må kvinder i den fødedygtige alder ikke være gravide, må ikke amme og skal praktisere tilstrækkelig prævention i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mandlige patienter i behandling med Zotiraciclib (TG02) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, da virkningerne af Zotiraciclib (TG02) på det udviklende menneskelige foster er ukendt.
• Patienter skal acceptere at tilmelde sig Neuro-oncology Branch (NOB) Natural History protokol for at tillade vurdering af molekylære tumormarkører.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. Forudgående tilmelding til en undersøgelse med forsøgsmidler er dog acceptabel
• Patienter med tidligere brug af bevacizumab til tumorbehandling. Patienter, som fik bevacizumab til symptombehandling, inklusive men ikke begrænset til cerebralt ødem, pseudoprogression kan inkluderes i undersøgelsen (Hidtil har der ikke været udviklet effektive regimer til tilbagevendende maligne gliomer, der er refraktære over for bevacizumab. Inkludering af denne patientpopulation kan påvirke evnen til at bestemme effekten af ​​Zotiraciclib (TG02) med Temozolomide (TMZ.)
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at give informeret samtykke.

• Enhver tilstand, inklusive tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikante laboratorieabnormiteter, som sætter patienten i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen. Disse vil omfatte:

  • Aktiv infektion (inklusive vedvarende feber) inklusive kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C-infektion, fordi disse patienter har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling.
  • Sygdomme eller tilstande, der skjuler toksicitet eller farligt ændrer stofskifte
  • Alvorlig samtidig medicinsk sygdom f.eks. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som temozolomid og/eller Zotiraciclib (TG02).
• Patienter med en anamnese med enhver anden kræftsygdom (undtagen ikke-melanom hudkræft eller melanom in situ efter kurativ kirurgisk resektion; eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller blæren), medmindre de er i fuldstændig remission og uden al behandling for den pågældende sygdom i en minimum 3 år, er ikke berettigede.
• Zotiraciclib (TG02) metaboliseres primært af Cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) og Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP1A2 og/eller CYP3A4, er ikke egnede.
• Patienter, som fortsat har forlænget korrigeret QT-interval (QTc) (mænd: større end 450ms; kvinder: større end 470ms som beregnet ved Fridericias korrektionsformel) på trods af normal elektrolytbalance og seponering af medicin, der vides at forlænge QTc, vil blive udelukket fra Studiet.