Zotiraciclib (TG02) Pluss dosetett eller metronomisk temozolomid etterfulgt av randomisert fase II-studie av Zotiraciclib (TG02) Pluss temozolomid versus temozolomid alene hos voksne med tilbakevendende anaplastisk astrocytom og glioblastom

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Inklusjonskriteriene er de samme i både fase I og fase II deler, bortsett fra antall tidligere sykdomstilfall
• Pasienter må ha patologisk diagnose av anaplastisk astrocytom definert som World Health Organization (WHO) grad III eller glioblastoma/gliosarcoma, WHO grad IV, som er bekreftet av National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology. Hvis patologidiagnosen er anaplastisk gliom eller anaplastisk oligoastrocytom, bevis på enten intakt kombinert tap av kortarmskromosom 1 (dvs. 1p) og den lange armen til kromosom 19 (1p/19q) kromosomer eller molekylære trekk som tyder på astrocytisk svulst må være tilstede (inkludert, men ikke begrenset til alfa-thalassemi/mental retardasjon, alfa-thalassemi/mental retardasjon, X-linked (ATRX) ), tumorprotein P53 (TP53).
• Pasienter må ha tilbakevendende sykdom, histologisk bevist eller bildediagnostikk som tyder på tilbakevendende sykdom som bestemt av hovedforsker (PI). Forutgående implantering av gliadelskiver er akseptabelt dersom tumorresidiv bekreftes ved histologisk undersøkelse av den tilbakevendende svulsten
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Pasienter må være eldre enn eller lik 18 år.
• Ikke mer enn to tidligere sykdomstilfall for å være kvalifisert for fase I-delen av studien og ikke mer enn ett tidligere tilbakefall for å være kvalifisert for fase II.
• Pasienter må ha gjennomgått standardbehandling for sin primære sykdom. For pasienter med glioblastom vil dette omfatte kirurgisk reseksjon, eller biopsi, hvis sikker reseksjon ikke var tillatt på grunn av tumorlokalisering, stråling og adjuvant temozolomid. For pasienter med anaplastisk astrocytom vil dette omfatte kirurgisk reseksjon, stråling og adjuvant kjemoterapi prokarbazin, lomustin (CCNU) og vinkristin (PCV) eller temozolomid.
• Tumorvev må være tilgjengelig for gjennomgang for å bekrefte histologisk diagnose.
• Tumorblokk eller ufargede objektglass må være tilgjengelige for molekylær profilering.
• Karnofsky > 60 prosent
• Pasienter må ha adekvat benmargsfunksjon (absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1 500/mm^3, blodplateantall > 100 000/mm^3), adekvat leverfunksjon (alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST)< 3 ganger øvre grense normal og alkalisk fosfatase < 2 ganger øvre grense normal, total bilirubin < 1,5 mg/dl), og adekvat nyrefunksjon (blodureanitrogen (BUN) < 1,5 ganger institusjonell normal og serumkreatinin < 1,5 mg/dl) før registrering . Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering. Totalt bilirubin: Pasienter med Gilberts syndrom er kvalifisert for studien. (Totalt bilirubinnivå kan unntas fra kvalifikasjonskriteriet.)
• Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling til mindre enn grad 2 toksisitet i henhold til Common Terminology Criteria (CTC) versjon 4 (unntatt dyp venetrombose)

• Ved registreringstidspunktet må pasienten fjernes fra tidligere behandling som følger:

  • større enn eller lik (28 dager) fra ethvert undersøkelsesmiddel,
  • mer enn eller lik 4 uker (28 dager) fra tidligere cellegiftbehandling,
  • mer enn eller lik 2 uker (14 dager) fra vincristine,
  • mer enn eller lik 6 uker (42 dager) fra nitrosoureas,
  • mer enn eller lik 3 uker (21 dager) fra administrering av prokarbazin,
  • større enn eller lik 1 uke (7 dager) for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre, etc. radiosensibilisator teller ikke.

• Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert gitt alle følgende forhold som gjelder:

  • Det har gått minst 2 uker (14 dager) fra operasjonsdatoen og pasientene har kommet seg etter virkningene av operasjonen.
  • Evaluerbar eller målbar sykdom etter reseksjon av residiverende malignt gliom er ikke obligatorisk for å delta i studien.
  • For best mulig å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en magnetisk resonanstomografi (MRI) gjøres senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller minst innen 4 uker postoperativt, innen 14 dager før registrering . Hvis 96-timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Pasienten må ha vært på en stabil steroiddose i minst 5 dager før baseline MR. Steroider kan initieres som klinisk indisert når baseline-avbildning er fullført med et mål om å titrere steroider så snart det er klinisk berettiget.
• Pasienter må ha mottatt strålebehandling tidligere og må ha et intervall på mer enn eller lik 12 uker (84 dager) fra fullført strålebehandling til studiestart, unntatt hvis det er utvetydige bevis for tilbakefall av tumor (som histologisk bekreftelse eller avansert bildediagnostikk data som positronemisjonstomografi (PET)-skanning), i hvilket tilfelle hovedetterforskerens skjønn kan bestemme passende tidspunkt for studieterapien.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ beta-humant koriongonadotropin (HCG) graviditetstest dokumentert innen 14 dager før registrering. Effekten av Zotiraciclib (TG02) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder ikke være gravide, må ikke amme, og må praktisere adekvat prevensjon under studiens varighet og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Mannlige pasienter i behandling med Zotiraciclib (TG02) må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studiens varighet, og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin, da effekten av Zotiraciclib (TG02) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent.
• Pasienter må godta å melde seg på nevro-onkologisk gren (NOB) Natural History-protokoll for å tillate vurdering av molekylære tumormarkører.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler. Forutgående påmelding til en studie med undersøkelsesmidler er imidlertid akseptabel
• Pasienter med tidligere bruk av bevacizumab til tumorbehandling. Pasienter som fikk bevacizumab for symptombehandling, inkludert men ikke begrenset til cerebralt ødem, pseudoprogresjon kan inkluderes i studien (Til dags dato har det ikke vært utviklet effektive regimer for tilbakevendende maligne gliomer som er refraktære for bevacizumab. Inkludering av denne pasientpopulasjonen kan påvirke evnen til å bestemme effekten av Zotiraciclib (TG02) med Temozolomide (TMZ.)
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å gi informert samtykke.

• Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av klinisk signifikante laboratorieavvik, som setter pasienten i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien. Disse vil inkludere:

  • Aktiv infeksjon (inkludert vedvarende feber) inkludert kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C-infeksjon, fordi disse pasientene har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
  • Sykdommer eller tilstander som skjuler toksisitet eller farlig endrer legemiddelmetabolismen
  • Alvorlig samtidig medisinsk sykdom f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som temozolomid og/eller Zotiraciclib (TG02).
• Pasienter med en historie med annen kreftsykdom (unntatt ikke-melanom hudkreft eller melanom in situ etter kurativ kirurgisk reseksjon; eller karsinom in situ i livmorhalsen eller blæren), med mindre de er i fullstendig remisjon og uten all behandling for den sykdommen for en minimum 3 år, er ikke kvalifisert.
• Zotiraciclib (TG02) metaboliseres primært av Cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) og Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP1A2 og/eller CYP3A4 er ikke kvalifisert.
• Pasienter som fortsetter å ha forlenget korrigert QT-intervall (QTc) (menn: større enn 450 ms; kvinner: større enn 470 ms beregnet ved Fridericias korreksjonsformel) til tross for normal elektrolyttbalanse og seponering av medisiner som er kjent for å forlenge QTc, vil bli ekskludert fra studien.