Zotiraciclib (TG02) Plus dos-tät eller metronomisk temozolomid följt av randomiserad fas II-studie av Zotiraciclib (TG02) Plus Temozolomide kontra temozolomid ensam hos vuxna med återkommande anaplastiskt astrocytom och glioblastom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Inklusionskriterierna är desamma i både fas I- och fas II-delarna, förutom antalet tidigare sjukdomsåterfall
• Patienter måste ha patologisk diagnos av anaplastiskt astrocytom definierat som Världshälsoorganisationens (WHO) grad III eller glioblastom/gliosarkom, WHO grad IV, som bekräftas av National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology. Om den patologiska diagnosen är anaplastiskt gliom eller anaplastiskt oligoastrocytom, bevis på antingen intakt kombinerad förlust av den korta armkromosomen 1 (dvs. 1p) och den långa armen av kromosom 19 (1p/19q) kromosomer eller molekylära egenskaper som tyder på astrocytisk tumör måste vara närvarande (inklusive men inte begränsat till alfa-thalassemi/mental retardation, alfa-thalassemi/mental retardation, X-linked (ATRX) tumörprotein P53 (TP53).
• Patienter måste ha återkommande sjukdom, histologiskt bevisad eller bilddiagnostik som tyder på återkommande sjukdom enligt bedömning av huvudprövare (PI). Tidigare implantation av Gliadel-skivor är acceptabelt om tumörrecidiv bekräftas genom histologisk undersökning av den återkommande tumören
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienterna måste vara äldre än eller lika med 18 år.
• Högst två tidigare sjukdomsåterfall för att vara berättigade till fas I-delen av studien och inte mer än ett tidigare återfall för att vara berättigade till fas II.
• Patienter måste ha genomgått tidigare standardbehandling för sin primära sjukdom. För patienter med glioblastom skulle detta inkludera kirurgisk resektion, eller biopsi, om säker resektion inte var tillåten på grund av tumörens lokalisering, strålning och adjuvant temozolomid. För patienter med anaplastiskt astrocytom skulle detta inkludera kirurgisk resektion, strålning och adjuvant kemoterapi prokarbazin, lomustin (CCNU) och vinkristin (PCV) eller temozolomid.
• Tumörvävnad måste vara tillgänglig för granskning för att bekräfta histologisk diagnos.
• Tumörblock eller ofärgade objektglas måste finnas tillgängliga för molekylär profilering.
• Karnofsky > 60 procent
• Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion (absolut neutrofilantal (ANC) > 1 500/mm^3, trombocytantal > 100 000/mm^3), adekvat leverfunktion (alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 3 gånger övre gräns normalt och alkaliskt fosfatas < 2 gånger övre gräns normalt, totalt bilirubin < 1,5 mg/dl) och adekvat njurfunktion (blodureakväve (BUN) < 1,5 gånger institutionell normal och serumkreatinin < 1,5 mg/dl) före registrering . Dessa tester måste utföras inom 14 dagar före registrering. Totalt bilirubin: patienter med Gilberts syndrom är berättigade till studien. (Total bilirubinnivå kan undantas från behörighetskriteriet.)
• Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling till mindre än grad 2 toxicitet enligt Common Terminology Criteria (CTC) version 4 (förutom djup ventrombos)

• Vid tidpunkten för registreringen måste patienten tas bort från tidigare behandling enligt följande:

  • större än eller lika med (28 dagar) från något undersökningsmedel,
  • mer än eller lika med 4 veckor (28 dagar) från tidigare cellgiftsbehandling,
  • mer än eller lika med 2 veckor (14 dagar) från vincristine,
  • mer än eller lika med 6 veckor (42 dagar) från nitrosoureas,
  • mer än eller lika med 3 veckor (21 dagar) från administrering av prokarbazin,
  • mer än eller lika med 1 vecka (7 dagar) för icke-cytotoxiska medel, t.ex. interferon, tamoxifen, talidomid, cis-retinsyra, etc. radiosensibiliserande medel räknas inte.

• Patienter som nyligen genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade under förutsättning att alla följande villkor gäller:

  • Minst 2 veckor (14 dagar) har förflutit från operationsdatumet och patienterna har återhämtat sig från effekterna av operationen.
  • Utvärderbar eller mätbar sjukdom efter resektion av återkommande malignt gliom är inte obligatoriskt för berättigande till studien.
  • För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt, bör en magnetisk resonanstomografi (MRT) göras senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden eller åtminstone inom 4 veckor efter operationen, inom 14 dagar före registrering . Om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar före registreringen måste skanningen upprepas. Patienten måste ha haft en stabil steroiddos i minst 5 dagar före baslinje-MRT. Steroider kan initieras som kliniskt indicerat när baslinjeavbildning har slutförts med målet att titrera steroider så snart det är kliniskt motiverat.
• Patienterna måste ha fått strålbehandling tidigare och måste ha ett intervall på mer än eller lika med 12 veckor (84 dagar) från avslutad strålbehandling till studiestart förutom om det finns otvetydiga bevis för tumörrecidiv (såsom histologisk bekräftelse eller avancerad bildbehandling) data såsom positronemissionstomografi (PET)-skanning), i vilket fall huvudutredarnas bedömning kan bestämma lämplig tidpunkt vid vilken studieterapin kan påbörjas.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt beta-humant koriongonadotropin (HCG) graviditetstest dokumenterat inom 14 dagar före registrering. Effekterna av Zotiraciclib (TG02) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning får kvinnor i fertil ålder inte vara gravida, inte amma och måste använda adekvat preventivmedel under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering.
• Manliga patienter som behandlas med Zotiraciclib (TG02) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet eftersom effekterna av Zotiraciclib (TG02) på det växande mänskliga fostret är okänd.
• Patienter måste gå med på att registrera sig för Neuro-oncology Branch (NOB) Natural History-protokoll för att möjliggöra bedömning av molekylära tumörmarkörer.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som får andra undersökningsmedel. Förhandsregistrering i en studie med undersökningsmedel är dock acceptabel
• Patienter som tidigare har använt bevacizumab för tumörbehandling. Patienter som fått bevacizumab för symtomhantering, inklusive men inte begränsat till cerebralt ödem, pseudoprogression kan inkluderas i studien (Hintills har inga effektiva regimer utvecklats för återkommande maligna gliom som är refraktära mot bevacizumab. Inkludering av denna patientpopulation kan påverka förmågan att fastställa effekten av Zotiraciclib (TG02) med Temozolomide (TMZ.)
• Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra patienten från att ge informerat samtycke.

• Alla tillstånd, inklusive förekomsten av kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser, som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien. Dessa skulle inkludera:

  • Aktiv infektion (inklusive ihållande feber) inklusive känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C-infektion, eftersom dessa patienter löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
  • Sjukdomar eller tillstånd som döljer toxicitet eller farligt förändrar läkemedelsmetabolism
  • Allvarlig samtidig medicinsk sjukdom t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som temozolomid och/eller Zotiraciclib (TG02).
• Patienter med en historia av någon annan cancer (förutom icke-melanom hudcancer eller melanom in situ efter kurativ kirurgisk resektion; eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller urinblåsan), såvida inte i fullständig remission och avstängd all terapi för den sjukdomen under en minst 3 år, är ej berättigade.
• Zotiraciclib (TG02) metaboliseras primärt av Cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) och Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Patienter som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP1A2 och/eller CYP3A4 är inte berättigade.
• Patienter som fortsätter att ha förlängt korrigerat QT-intervall (QTc) (män: mer än 450 ms; kvinnor: mer än 470 ms beräknat med Fridericias korrigeringsformel) trots normal elektrolytbalans och utsättning av mediciner som är kända för att förlänga QTc, kommer att uteslutas från studien.