CTCs联合肿瘤标志物检测评估mCRC化疗疗效

2004年，基于AVF2107g临床研究，FDA批准贝伐珠单抗作为治疗晚期结直肠癌的第一个靶向药物[1]。迄今为止，化疗联合靶向药物是目前晚期结直肠癌患者的一线标准。 抗 EGFR 单克隆抗体（（西妥昔单抗和帕尼单抗）也已被证明可有效治疗转移性结直肠癌。 在 CRYSTAL 和 OPUS 研究中，将西妥昔单抗加入一线化疗 (CT) 改善了 KRAS 野生型 (wt) mCRC 患者 (pts) 的临床获益 [2,3]。 FIRE-3和TAILOR再次证明西妥昔单抗联合FORFIRI或FOLFOX会提高临床获益[4]。 目标药剂价格昂贵，因此有必要探索一种新的评价标准，避免不必要的经济浪费。

RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）不适用于靶点或免疫疗法。 化疗的效果不仅体现在形态学上（肿瘤体积缩小），还体现在肿瘤细胞的生物学活性变化（如囊性变和空腔）。PET-CT结合分子功能和形态学成像，但PET-CT低性价比高。 肿瘤标志物是一种快速、易重复的方法，但标志物的变化不能作为评价肿瘤反应的个体指标。 因此我们需要一种更灵敏有效的评价标记。

循环肿瘤细胞 (CTC) 是从肿瘤释放到血液中的罕见癌细胞，被认为在癌症转移中起关键作用。 远处转移是 mCRC 患者死亡的主要原因。 CTCs是一种检测早期肿瘤微转移的方法。 CTC 可预测肺癌和乳腺癌的 PFS 和 OS。 CTC 还可以预测肿瘤的反应。 CTCs 比影像学或其他肿瘤标志物更准确、更灵敏地预测治疗效果和结果。

抗 EGFR 单克隆抗体（西妥昔单抗）靶向人表皮生长因子受体，并已整合到 mCRC 的治疗方案中。 EGFR 表达不是西妥昔单抗的预测标志物，在表达 EGFR 的患者中，ORR 仅为 10%-20%[5,6]。在 CRYSTAL 中，将西妥昔单抗加入 FOLFIRI 作为一线治疗可提高KRAS 野生型 mCRC[2]。 到目前为止，我们知道只有 RAS 野生型患者会从抗 EGFR 治疗中获益。 [7] CALGB/SWOG80405 证实了这一结论。 一些研究还发现具有 B-raf (V600e) 突变的患者不会从抗 EGFR 治疗中获益[8]。 综上所述，我们需要一种更准确、更灵敏的方法来预测西妥昔单抗的疗效。

该研究是一项单臂、单中心、观察性研究，预计将在 100 名经组织学证实为 RAS 和 B-raf 野生型 mCRC 的患者中进行。 这些患者接受了 FOLFIRI±西妥昔单抗治疗。

在每个周期 D0 和 D8 收集患者外周血样本 10 mL 用于 CTCs 分析和肿瘤标志物。 CTC 起诉了集成减法富集 (SET) 和免疫染色-荧光原位杂交 (iFISH) 平台。肿瘤评估将根据 RECIST v1.1 标准使用 CT/MRI 扫描每四个周期进行一次。 如果评估不一致，我们将采集10ml外周血进行ct DNA检测，使用BEAMing分析突变基因。

将评估 CTC 上的 RAS 状态和 ctDNA 中的突变基因与治疗反应的相关性，并找到 CTC 的截断值。