Evaluering av CTCs kombinert med tumormarkørdeteksjon av effekt av kjemoterapi i mCRC

I 2004, basert på AVF2107g klinisk forskning, har FDA godkjent bevacizumab som første målrettede legemidler for behandling av avansert kolorektal kreft[1]. Så langt er kjemoterapi kombinert med målmidler for tiden førstelinjestandarden for pasienter med avansert kolorektal kreft. De anti-EGFR monoklonale antistoffene ((cetuximab og panitumumab) har også vist seg å være effektive i behandlingen av metastatisk kolorektal kreft. I CRYSTAL- og OPUS-studiene forbedret tilsetning av cetuximab til førstelinjekjemoterapi (CT) den kliniske fordelen hos pasienter (pts) med KRAS villtype (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 og TAILOR viste nok en gang at cetuximab kombinert FORFIRI eller FOLFOX vil forbedre klinisk nytte[4]. Målagenter er dyre, så det er nødvendig å utforske nye evalueringskriterier for å unngå unødvendig økonomisk sløsing.

RECIST(responsevalueringskriterier i solide svulster) er ikke egnet for målet eller immunterapi. Effekten av kjemoterapi vises ikke bare som morfologi (reduksjon av tumorstørrelse), men også som biologisk aktivitetsendring av tumorceller (f.eks. cystisk degenerasjon og hulrom). PET-CT kombinert avbildning av molekylær funksjon og morfologi, men PET-CT var lav kostnadseffektiv. Svulstmarkørene er en rask metode som er enkel å gjenta, men endringen av markørene kan ikke evaluere svulstens respons som en individuell indikator. Så vi trenger en mer sensitiv effektiv evalueringsmarkør.

Sirkulerende tumorceller (CTC) er sjeldne kreftceller som frigjøres fra svulster til blodet som antas å ha en nøkkelrolle i kreftmetastaser. Fjernmetastasen er den ledende dødsårsaken hos pasienter med mCRC. CTC er en metode for å oppdage tidlig tumormikrometastase. CTCs er prediktive for PFS og OS i lungekreft og brystkreft. CTC-er er også prediktive for respons av tumor. CTC-er er mer nøyaktige, mer følsomme enn imageologi eller annen tumormarkør for å forutsi terapieffekt og resultat.

Det monoklonale anti-EGFR-antistoffet (cetuximab) retter seg mot den humane epidermale vekstfaktorreseptoren og har blitt integrert i behandlingsregimer for mCRC. EGFR-uttrykket er ikke den forutsagte markøren for cetuximab, hos pasienter som uttrykker EGFR, er ORR kun 10%-20%[5,6]. I CRYSTAL forbedrer tillegget av cetuximab til FOLFIRI som førstelinjebehandling PFS hos pasienter med KRASwild-type mCRC[2]. Til nå vet vi at bare RAS villtypepasienter vil ha nytte av anti-EGFR-terapi.[7] CALGB/SWOG80405 bekreftet konklusjonen. Noen studier fant også at pasienter med B-raf (V600e) mutasjon ikke ville ha nytte av anti-EGFR-behandling [8]. Til sammen trenger vi en mer nøyaktig, mer sensitiv metode for å forutsi effekten av cetuximab.

Studien er en enkeltarms, enkeltsenter, observasjonsstudie utført i forventet 100 pasienter med histologisk bekreftet RAS og B-raf villtype mCRC. Disse pasientene fikk FOLFIRI±cetuximab-behandling.

Perifere blodprøver på 10 mL ble samlet inn fra pasientene for CTC-analyse og tumormarkør i hver syklus D0 og D8. CTC-ene saksøkte plattformen for integrert subtraksjonsanriking (SET) og immunfarging-fluorescens in situ hybridisering (iFISH). Tumorvurderinger vil bli utført hver fjerde syklus basert på RECIST v1.1-kriterier ved bruk av CT/MRI-skanning. Hvis vurderingene er inkonsekvente, vil vi samle inn 10 ml perifert blod for ct DNA-test, som bruker BEAMing, for å analysere mutantgenet.

Korrelasjonen mellom RAS-status på CTC og mutantgenet i ctDNA til den terapeutiske responsen vil bli evaluert, og funnet avskjæringen av CTC.