Hodnocení CTC v kombinaci s detekcí nádorových markerů účinnosti chemoterapie u mCRC

V roce 2004 na základě klinického výzkumu AVF2107g schválila FDA bevacizumab jako první cílená léčiva pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu[1]. Dosud je chemoterapie kombinovaná s cílovými látkami v současnosti standardem první linie u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem. Anti-EGFR monoklonální protilátky ((cetuximab a panitumumab) byly také prokázány jako účinné při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Ve studiích CRYSTAL a OPUS zlepšilo přidání cetuximabu k chemoterapii první linie (CT) klinický přínos u pacientů (pts) s KRAS divokého typu (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 a TAILOR opět prokázaly, že cetuximab v kombinaci FORFIRI nebo FOLFOX zlepší klinický přínos[4]. Cílové látky jsou drahé, proto je nutné prozkoumat nová hodnotící kritéria, aby se předešlo zbytečnému ekonomickému plýtvání.

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) není vhodný pro cílovou nebo imunoterapii. Účinek chemoterapie se projevil nejen jako morfologie (zmenšení velikosti nádoru), ale také jako změna biologické aktivity nádorových buněk (např. cystická degenerace a dutina). PET-CT kombinovalo zobrazení molekulární funkce a morfologie, ale PET-CT bylo nízké nákladově efektivní. Nádorové markery jsou rychlou, snadno opakovatelnou metodou, ale změna markerů nemůže vyhodnotit odpověď nádoru jako individuální indikátor. Potřebujeme tedy citlivější efektivní ukazatel hodnocení.

Cirkulující nádorové buňky (CTC) jsou vzácné rakovinné buňky uvolňované z nádorů do krevního řečiště, o kterých se předpokládá, že hrají klíčovou roli v metastázování rakoviny. Vzdálené metastázy jsou hlavní příčinou úmrtí pacientů s mCRC. CTC je metoda k detekci časných mikrometastáz nádoru. CTCs predikuje PFS a OS u rakoviny plic a rakoviny prsu. CTC je také prediktivní pro odpověď nádoru. CTC je přesnější, citlivější způsob než imageologie nebo jiný nádorový marker k předpovědi účinku a výsledku terapie.

Anti-EGFR monoklonální protilátka (cetuximab) se zaměřuje na receptor lidského epidermálního růstového faktoru a byla integrována do léčebných režimů mCRC. Exprese EGFR není predikovaným markerem cetuximabu, u pacientů, kteří exprimují EGFR, je ORR pouze 10%-20%[5,6]. KRASwild-type mCRC[2]. Doposud víme, že pouze pacienti s RAS divokého typu by měli prospěch z anti-EGFR terapie.[7] CALGB/SWOG80405 závěr potvrdil. Některé studie také zjistily, že pacienti s mutací B-raf (V600e) by neměli prospěch z anti-EGFR terapie[8]. Celkově vzato potřebujeme přesnější a citlivější metodu k předpovědi účinku cetuximabu.

Studie je jednoramenná, jednocentrová, observační studie provedená u předpokládaných 100 pacientů s histologicky potvrzeným RAS a B-raf divokého typu mCRC. Tito pacienti dostávali terapii FOLFIRI±cetuximabem.

Pacientům byly odebrány vzorky periferní krve o objemu 10 ml pro analýzu CTC a nádorového markeru v každém cyklu DO a D8. CTC žalovaly platformu integrovaného subtrakce obohacení (SET) a imunobarvení-fluorescenční in situ hybridizace (iFISH). Hodnocení nádorů bude prováděno každé čtyři cykly na základě kritérií RECIST v1.1 pomocí CT/MRI skenu. Pokud jsou hodnocení nekonzistentní, odebereme 10 ml periferní krve pro ct DNA test, který pomocí BEAMingu analyzuje mutantní gen.

Bude vyhodnocena korelace stavu RAS na CTC a mutantním genu v ctDNA s terapeutickou odpovědí a bude nalezena hranice CTC.