Utvärdering av CTC kombinerat med tumörmarkör Detektion av effekt av kemoterapi i mCRC

År 2004, baserat på AVF2107g klinisk forskning, godkände FDA bevacizumab som första riktade läkemedel för behandling av avancerad kolorektal cancer[1]. Hittills är kemoterapi kombinerat med målmedel för närvarande förstahandsstandarden för patienter med avancerad kolorektal cancer. De monoklonala anti-EGFR-antikropparna ((cetuximab och panitumumab) har också visat sig vara effektiva vid behandling av metastaserad kolorektal cancer. I CRYSTAL- och OPUS-studierna förbättrade tillägg av cetuximab till första linjens kemoterapi (CT) den kliniska nyttan hos patienter (pts) med KRAS vildtyp (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 och TAILOR visade återigen att cetuximab kombinerat FORFIRI eller FOLFOX kommer att förbättra klinisk nytta[4]. Målagenter är dyra, så det är nödvändigt att utforska nya utvärderingskriterier för att undvika onödigt ekonomiskt slöseri.

RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) är inte lämplig för målet eller immunterapi. Effekten av kemoterapi visade sig inte bara som morfologi (minskning av tumörstorleken), utan också som den biologiska aktivitetsförändringen av tumörceller (t.ex. cystisk degeneration och kavitet). PET-CT kombinerade avbildning av molekylär funktion och morfologi, men PET-CT var låg kostnadseffektiv. Tumörmarkörerna är en snabb metod som är lätt att upprepa, men förändringen av markörerna kan inte utvärdera tumörens respons som en individuell indikator. Så vi behöver en mer känslig effektiv utvärderingsmarkör.

Cirkulerande tumörceller (CTC) är sällsynta cancerceller som frigörs från tumörer till blodomloppet och som tros ha en nyckelroll i cancermetastaser. Fjärrmetastasen är den vanligaste dödsorsaken hos patienter med mCRC. CTCs är en metod för att upptäcka den tidiga tumörmikrometastasen. CTCs förutsäger PFS och OS vid lungcancer och bröstcancer. CTC förutsäger också tumörsvar. CTCs är mer noggrann, känsligare än bildologi eller annan tumörmarkör för att förutsäga terapieffekt och resultat.

Den monoklonala anti-EGFR-antikroppen (cetuximab) riktar sig mot human epidermal tillväxtfaktorreceptor och har integrerats i behandlingsregimer för mCRC. EGFR-uttrycket är inte den förutsagda markören för cetuximab, hos patienter som uttrycker EGFR är ORR endast 10%-20%[5,6]. I CRYSTAL förbättrar tillägget av cetuximab till FOLFIRI som förstahandsbehandling PFS hos patienter med KRAS vildtyp mCRC[2]. Hittills vet vi att endast RAS-vildtypspatienter skulle ha nytta av anti-EGFR-terapi.[7] CALGB/SWOG80405 bekräftade slutsatsen. Vissa studier fann också att patienter med B-raf (V600e) mutation inte skulle dra nytta av anti-EGFR-terapi[8]. Sammantaget behöver vi en mer noggrann och känsligare metod för att förutsäga effekten av cetuximab.

Studien är en enarmad, encenter, observationsstudie utförd på förväntade 100 patienter med histologiskt bekräftad RAS och B-raf vildtyp mCRC. Dessa patienter fick FOLFIRI±cetuximabbehandling.

Perifera blodprover på 10 mL samlades in från patienterna för CTC-analys och tumörmarkör i varje cykel D0 och D8. CTCs stämde plattformen för integrerad subtraktionsanrikning (SET) och immunfärgning-fluorescens in situ hybridisering (iFISH). Tumörbedömningar kommer att utföras var fjärde cykel baserat på RECIST v1.1-kriterier med hjälp av CT/MRI-skanning. Om bedömningarna är inkonsekventa kommer vi att samla in 10 ml perifert blod för ct DNA-test, som använder BEAMing, för att analysera mutant gen.

Korrelationen mellan RAS-status på CTC och mutantgenen i ctDNA till det terapeutiska svaret kommer att utvärderas, och gränsen för CTC:er kommer att fastställas.