CTC:iden arviointi yhdistettynä kasvainmarkkeriin Kemoterapian tehokkuuden havaitseminen mCRC:ssä

Vuonna 2004 AVF2107g:n kliinisen tutkimuksen perusteella FDA on hyväksynyt bevasitsumabin ensimmäisiksi kohdistetuiksi lääkkeiksi pitkälle edenneen paksusuolensyövän hoitoon[1]. Toistaiseksi kemoterapia yhdistettynä kohdeaineisiin on tällä hetkellä edenneen paksusuolensyövän potilaiden ensisijainen standardi. Monoklonaalisten anti-EGFR-vasta-aineiden ((setuksimabi ja panitumumabi) on myös osoitettu olevan tehokkaita metastaattisen paksusuolensyövän hoidossa. CRYSTAL- ja OPUS-tutkimuksissa setuksimabin lisääminen ensilinjan kemoterapiaan (CT) paransi kliinistä hyötyä potilailla (pts), joilla oli villityypin (wt) KRAS-mCRC [2,3]. FIRE-3 ja TAILOR osoittivat jälleen kerran, että setuksimabi yhdistettynä FORFIRI- tai FOLFOX-valmisteeseen parantaa kliinistä hyötyä[4]. Kohdeaineet ovat kalliita, joten on tarpeen tutkia uusia arviointikriteereitä tarpeettoman taloudellisen tuhlauksen välttämiseksi.

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ei sovellu kohde- tai immuunihoitoon. Kemoterapian vaikutus ei näkynyt vain morfologiana (kasvaimen koon pieneneminen), vaan myös kasvainsolujen biologisen aktiivisuuden muutoksena (esim. kystinen rappeuma ja onkalo). PET-CT -yhdistelmäkuvaus molekyylien toiminnasta ja morfologiasta, mutta PET-CT oli alhainen kustannustehokas. Kasvainmarkkerit ovat nopea, helposti toistettava menetelmä, mutta merkkien muutos ei voi arvioida kasvaimen vastetta yksittäisenä indikaattorina. Tarvitsemme siis herkemmän tehokkaan arviointimerkin.

Kiertyvät kasvainsolut (CTC) ovat harvinaisia ​​syöpäsoluja, jotka vapautuvat kasvaimista verenkiertoon ja joilla uskotaan olevan keskeinen rooli syövän etäpesäkkeissä. Kaukainen etäpesäke on yleisin kuolinsyy potilailla, joilla on mCRC. CTC:t ovat menetelmä varhaisen kasvaimen mikrometastaasin havaitsemiseksi. CTC:t ennustavat keuhkosyövän ja rintasyövän PFS:ää ja OS:tä. CTC:t ennustavat myös kasvaimen vastetta. CTC:t ovat tarkempi ja herkempi tapa ennustaa hoidon vaikutusta ja lopputulosta kuin imagologia tai muu kasvainmerkki.

Monoklonaalinen anti-EGFR-vasta-aine (setuksimabi) kohdistuu ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin, ja se on integroitu mCRC:n hoito-ohjelmiin. EGFR:n ilmentyminen ei ole setuksimabin ennustettu markkeri potilailla, jotka ilmentävät EGFR:ää, ORR vain 10–20 %[5,6]. CRYSTAL-tutkimuksessa setuksimabin lisääminen FOLFIRIin ensilinjan hoitona parantaa PFS:ää potilailla, joilla on KRASvillityypin mCRC[2]. Tähän mennessä tiedämme, että vain villityypin RAS-potilaat hyötyisivät anti-EGFR-hoidosta.[7] CALGB/SWOG80405 vahvisti päätelmän. Joissakin tutkimuksissa havaittiin myös, että potilaat, joilla on B-raf (V600e) -mutaatio, eivät hyötyisi anti-EGFR-hoidosta[8]. Kaiken kaikkiaan tarvitsemme tarkemman ja herkemmän menetelmän setuksimabin vaikutuksen ennustamiseen.

Tutkimus on yksihaarainen, yhden keskuksen havainnointitutkimus, joka toteutettiin 100 potilaalla, joilla oli histologisesti vahvistettu RAS ja B-raf villityypin mCRC. Nämä potilaat saivat FOLFIRI±setuksimabihoitoa.

Potilailta kerättiin 10 ml:n perifeerisiä verinäytteitä CTC-analyysiä ja kasvainmarkkeria varten jokaisessa syklissä D0 ja D8. CTC:t haastoivat integroidun vähennysrikastus (SET) ja immunovärjäys-fluoresenssi in situ hybridisaatio (iFISH) -alustan. Kasvainarvioinnit suoritetaan joka neljäs sykli RECIST v1.1 -kriteerien perusteella käyttäen CT/MRI-skannausta. Jos arviot ovat ristiriitaisia, keräämme 10 ml ääreisverta ct-DNA-testiä varten, joka BEAMingin avulla analysoi mutanttigeenin.

CTC:iden RAS-statuksen ja ctDNA:ssa olevan mutanttigeenin korrelaatio terapeuttiseen vasteeseen arvioidaan ja havaitaan CTC:iden raja.