Avaliação de CTCs Combinadas com Detecção de Marcadores Tumorais da Eficácia da Quimioterapia em mCRC

Em 2004, com base na pesquisa clínica AVF2107g, a FDA aprovou o bevacizumabe como os primeiros medicamentos direcionados para o tratamento de câncer colorretal avançado[1]. Os anticorpos monoclonais anti-EGFR ((cetuximabe e panitumumabe) também demonstraram ser eficientes no tratamento do câncer colorretal metastático. Nos estudos CRYSTAL e OPUS, a adição de cetuximabe à quimioterapia (CT) de primeira linha melhorou o benefício clínico em pacientes (pts) com KRAS tipo selvagem (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 e TAILOR mais uma vez provaram que o cetuximabe combinado com FORFIRI ou FOLFOX melhorará o benefício clínico [4]. Os agentes-alvo são caros, por isso é necessário explorar um novo critério de avaliação para evitar desperdício econômico desnecessário.

RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) não é adequado para o alvo ou imunoterapia. O efeito da quimioterapia não é exibido apenas como morfologia (redução do tamanho do tumor), mas também como alteração da atividade biológica das células tumorais (por exemplo, degeneração cística e cavidade). PET-CT combinou imagens de função molecular e morfologia, mas PET-CT foi baixo custo-beneficio. Os marcadores tumorais são um método rápido e fácil de repetir, mas a alteração dos marcadores não pode avaliar a resposta do tumor como um indicador individual. Portanto, precisamos de um marcador de avaliação eficaz mais sensível.

Células tumorais circulantes (CTCs) são células cancerígenas raras liberadas de tumores na corrente sanguínea que se acredita terem um papel fundamental na metástase do câncer. A metástase à distância é a principal causa de morte em pacientes com mCRC. CTCs é um método para detectar a micrometástase inicial do tumor. CTCs é preditivo de PFS e OS em câncer de pulmão e câncer de mama. As CTCs também são preditivas da resposta do tumor. As CTCs são mais precisas e mais sensíveis do que a imageologia ou outro marcador tumoral para prever o efeito e o resultado da terapia.

O anticorpo monoclonal anti-EGFR (cetuximabe) tem como alvo o receptor do fator de crescimento epidérmico humano e foi integrado aos regimes de tratamento do mCRC. A expressão de EGFR não é o marcador previsto de cetuximabe, em pacientes que expressam EGFR, a ORR é de apenas 10%-20%[5,6]. No CRYSTAL, a adição de cetuximabe a FOLFIRI como terapia de primeira linha melhora a PFS em pacientes com KRAS tipo selvagem mCRC [2]. Até o momento, sabemos que apenas pacientes com RAS tipo selvagem se beneficiariam da terapia anti-EGFR.[7] O CALGB/SWOG80405 confirmou a conclusão. Alguns estudos também descobriram que os pacientes com mutação B-raf (V600e) não se beneficiariam da terapia anti-EGFR [8]. Juntos, precisamos de um método mais preciso e mais sensível para prever o efeito do cetuximabe.

O estudo é um estudo observacional de braço único, centro único, realizado em 100 pacientes previstos com RAS confirmado histologicamente e mCRC de tipo selvagem B-raf. Esses pacientes receberam terapia com FOLFIRI±cetuximabe.

Amostras de sangue periférico de 10 mL foram coletadas dos pacientes para análise de CTCs e marcadores tumorais em cada ciclo D0 e D8. Os CTCs usaram a plataforma de enriquecimento de subtração integrado (SET) e hibridização in situ de imunocoloração-fluorescência (iFISH). As avaliações do tumor serão realizadas a cada quatro ciclos com base nos critérios RECIST v1.1 usando tomografia computadorizada/ressonância magnética. Se as avaliações forem inconsistentes, coletaremos 10ml de sangue periférico para teste de DNA ct, que usando BEAMing, para analisar o gene mutante.

Será avaliada a correlação do estado do RAS nas CTCs e do gene mutante no ctDNA com a resposta terapêutica, sendo encontrado o cut-off das CTCs.