Ocena CTC w połączeniu z wykrywaniem markerów nowotworowych skuteczności chemioterapii w mCRC

W 2004 roku, na podstawie badań klinicznych AVF2107g, FDA zatwierdziła bewacyzumab jako pierwszy lek celowany w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego[1]. Dotychczas chemioterapia skojarzona z lekami celowanymi jest obecnie standardem pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Wykazano również, że przeciwciała monoklonalne anty-EGFR ((cetuksymab i panitumumab) są skuteczne w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami. W badaniach CRYSTAL i OPUS dodanie cetuksymabu do chemioterapii pierwszej linii (CT) poprawiło korzyść kliniczną u pacjentów (pacjentów) z KRAS typu dzikiego (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 i TAILOR po raz kolejny dowiodły, że cetuksymab w połączeniu z FORFIRI lub FOLFOX poprawi korzyści kliniczne[4]. Środki docelowe są drogie, dlatego konieczne jest zbadanie nowych kryteriów oceny, aby uniknąć niepotrzebnych strat ekonomicznych.

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) nie nadaje się do celu lub immunoterapii. Efekt chemioterapii przejawiał się nie tylko jako morfologia (zmniejszenie wielkości guza), ale także jako zmiana aktywności biologicznej komórek nowotworowych (np. zwyrodnienie torbielowate i jama). Połączone obrazowanie funkcji molekularnej i morfologii PET-CT, ale PET-CT było niskie opłacalne. Markery nowotworowe to szybka, łatwa do powtórzenia metoda, ale zmiana markerów nie może ocenić odpowiedzi guza jako indywidualnego wskaźnika. Potrzebujemy więc bardziej czułego skutecznego markera oceny.

Krążące komórki nowotworowe (CTC) to rzadkie komórki rakowe uwalniane z guza do krwioobiegu, które, jak się uważa, odgrywają kluczową rolę w przerzutach raka. Przerzuty odległe są główną przyczyną śmierci pacjentów z mCRC. CTC to metoda wykrywania wczesnych mikroprzerzutów guza. CTC jest predyktorem PFS i OS w raku płuca i raku piersi. CTC jest również predyktorem odpowiedzi guza. CTC to dokładniejszy i bardziej czuły sposób niż obrazowanie lub inne markery nowotworowe do przewidywania efektu i wyniku terapii.

Przeciwciało monoklonalne anty-EGFR (cetuksymab) celuje w receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu i zostało włączone do schematów leczenia mCRC. Ekspresja EGFR nie jest przewidywanym markerem cetuksymabu, u pacjentów z ekspresją EGFR ORR wynosi tylko 10-20% [5,6]. W CRYSTAL, Dodanie cetuksymabu do FOLFIRI jako terapii pierwszego rzutu poprawia PFS u KRAS typu dzikiego mCRC[2]. Do tej pory wiemy, że tylko pacjenci z dzikim typem RAS odniosą korzyści z terapii anty-EGFR.[7] CALGB/SWOG80405 potwierdził ten wniosek. Niektóre badania wykazały również, że pacjenci z mutacją B-raf (V600e) nie odniosą korzyści z terapii anty-EGFR[8]. Podsumowując, potrzebujemy dokładniejszej i bardziej czułej metody przewidywania wpływu cetuksymabu.

Badanie jest jednoramiennym, jednoośrodkowym badaniem obserwacyjnym przeprowadzonym u przewidywanych 100 pacjentów z potwierdzonym histologicznie RAS i mCRC typu dzikiego B-raf. Pacjenci ci otrzymywali terapię FOLFIRI±cetuksymabem.

Od pacjentów pobierano próbki krwi obwodowej o objętości 10 ml do analizy CTC i markera nowotworowego w każdym cyklu D0 i D8. CTC pozwało platformę zintegrowanego wzbogacania subtrakcyjnego (SET) i immunobarwienia-fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (iFISH). Oceny guzów będą przeprowadzane co cztery cykle w oparciu o kryteria RECIST v1.1 przy użyciu tomografii komputerowej/MRI. Jeśli oceny będą niespójne, pobierzemy 10 ml krwi obwodowej do badania ct DNA, które za pomocą BEAMingu przeanalizuje zmutowany gen.

Oceniona zostanie korelacja statusu RAS na CTC i zmutowanego genu w ctDNA z odpowiedzią terapeutyczną i wyznaczona zostanie wartość odcięcia CTC.