Bewertung von CTCs kombiniert mit Tumormarker-Nachweis der Wirksamkeit einer Chemotherapie bei mCRC

Im Jahr 2004 hat die FDA Bevacizumab auf der Grundlage der klinischen Forschung zu AVF2107g als erstes zielgerichtetes Medikament zur Behandlung von fortgeschrittenem Dickdarmkrebs zugelassen[1]. Bisher ist die Chemotherapie in Kombination mit zielgerichteten Wirkstoffen derzeit der Standard der ersten Wahl bei Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs. Auch die monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab und Panitumumab) haben sich bei der Behandlung von metastasierendem Darmkrebs als wirksam erwiesen. In den Studien CRYSTAL und OPUS verbesserte die Zugabe von Cetuximab zur Erstlinien-Chemotherapie (CT) den klinischen Nutzen bei Patienten (pts) mit mCRC vom KRAS-Wildtyp (wt) [2,3]. FIRE-3 und TAILOR haben erneut bewiesen, dass Cetuximab in Kombination mit FORFIRI oder FOLFOX den klinischen Nutzen verbessern wird[4]. Zielmittel sind teuer, daher ist es notwendig, neue Bewertungskriterien zu erforschen, um unnötige wirtschaftliche Verschwendung zu vermeiden.

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ist für die Ziel- oder Immuntherapie nicht geeignet. Die Wirkung der Chemotherapie zeigte sich nicht nur als Morphologie (Reduktion der Tumorgröße), sondern auch als Änderung der biologischen Aktivität von Tumorzellen (z. B. zystische Degeneration und Kavität). PET-CT kombinierte Bildgebung von molekularer Funktion und Morphologie, aber PET-CT war gering kosteneffizient. Die Bestimmung der Tumormarker ist ein schnelles, leicht wiederholbares Verfahren, aber die Veränderung der Marker kann das Ansprechen des Tumors nicht als individuellen Indikator bewerten. Wir brauchen also einen empfindlicheren, effektiven Bewertungsmarker.

Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) sind seltene Krebszellen, die von Tumoren in den Blutkreislauf freigesetzt werden und von denen angenommen wird, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Metastasierung von Krebs spielen. Die Fernmetastasierung ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit mCRC. CTCs ist eine Methode, um die frühe Tumormikrometastasierung zu erkennen. CTCs sind prädiktiv für PFS und OS bei Lungenkrebs und Brustkrebs. CTCs sind auch prädiktiv für das Ansprechen des Tumors. CTCs sind genauer und empfindlicher als Bildgebung oder andere Tumormarker, um den Therapieeffekt und das Ergebnis vorherzusagen.

Der monoklonale Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab) zielt auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor ab und wurde in Behandlungsschemata von mCRC integriert. Die EGFR-Expression ist nicht der vorhergesagte Marker von Cetuximab, bei Patienten, die EGFR exprimieren, beträgt die ORR nur 10 % bis 20 % [5,6]. In CRYSTAL verbessert die Zugabe von Cetuximab zu FOLFIRI als Erstlinientherapie das PFS bei Patienten mit KRASWildtyp-mCRC[2]. Bisher wissen wir, dass nur Patienten mit RAS-Wildtyp von einer Anti-EGFR-Therapie profitieren würden.[7] Der CALGB/SWOG80405 bestätigte die Schlussfolgerung. Einige Studien ergaben auch, dass Patienten mit B-raf (V600e)-Mutation nicht von einer Anti-EGFR-Therapie profitieren würden[8]. Insgesamt brauchen wir eine genauere und empfindlichere Methode, um die Wirkung von Cetuximab vorherzusagen.

Die Studie ist eine einarmige, monozentrische Beobachtungsstudie, die an voraussichtlich 100 Patienten mit histologisch bestätigtem RAS und mCRC vom B-raf-Wildtyp durchgeführt wird. Diese Patienten erhielten eine Therapie mit FOLFIRI±Cetuximab.

In jedem Zyklus D0 und D8 wurden den Patienten periphere Blutproben von 10 ml für die CTC-Analyse und den Tumormarker entnommen. Die CTCs verklagten die Plattform für integrierte Subtraktionsanreicherung (SET) und Immunfärbung-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (iFISH). Tumorbewertungen werden alle vier Zyklen basierend auf RECIST v1.1-Kriterien unter Verwendung von CT/MRT-Scans durchgeführt. Wenn die Bewertungen widersprüchlich sind, werden wir 10 ml peripheres Blut für einen ct-DNA-Test entnehmen, der BEAMing verwendet, um das mutierte Gen zu analysieren.

Die Korrelation des RAS-Status auf CTCs und des mutierten Gens in ctDNA mit dem therapeutischen Ansprechen wird bewertet und der Cut-off von CTCs ermittelt.