Evaluering af CTC'er kombineret med tumormarkørpåvisning af effektiviteten af ​​kemoterapi i mCRC

I 2004, baseret på AVF2107g klinisk forskning, godkendte FDA bevacizumab som det første målrettede lægemiddel til behandling af fremskreden kolorektal cancer[1]. Indtil videre er kemoterapi kombineret med målmidler i øjeblikket førstelinjestandarden for patienter med fremskreden tyktarmskræft. De anti-EGFR monoklonale antistoffer ((cetuximab og panitumumab) har også vist sig at være effektive i behandlingen af ​​metastatisk kolorektal cancer. I CRYSTAL- og OPUS-studierne forbedrede tilføjelse af cetuximab til førstelinje-kemoterapi (CT) den kliniske fordel hos patienter (pts) med KRAS-vildtype (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 og TAILOR viste endnu en gang, at cetuximab kombineret FORFIRI eller FOLFOX vil forbedre den kliniske fordel[4]. Målagenter er dyre, så det er nødvendigt at undersøge nye evalueringskriterier for at undgå unødvendigt økonomisk spild.

RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) er ikke egnet til target eller immunterapi. Effekten af ​​kemoterapi viste sig ikke kun som morfologi (tumorstørrelsesreduktion), men også som den biologiske aktivitetsændring af tumorceller (f.eks. cystisk degeneration og hulrum). PET-CT kombinerede billeddannelse af molekylær funktion og morfologi, men PET-CT var lav omkostningseffektiv. Tumormarkørerne er en hurtig, nem at gentage metode, men ændringen af ​​markørerne kan ikke evaluere tumorresponsen som en individuel indikator. Så vi har brug for en mere følsom effektiv evalueringsmarkør.

Cirkulerende tumorceller (CTC'er) er sjældne kræftceller, der frigives fra tumorer til blodbanen, og som menes at have en nøglerolle i kræftmetastaser. Fjernmetastasen er den førende dødsårsag hos patienter med mCRC. CTC'er er en metode til at opdage den tidlige tumor mikrometastase. CTC'er er prædiktive for PFS og OS i lungekræft og brystkræft. CTC'er forudsiger også tumorrespons. CTC'er er mere nøjagtige, mere følsomme end imageologi eller anden tumormarkør til at forudsige terapieffekt og resultat.

Det monoklonale anti-EGFR-antistof (cetuximab) retter sig mod den humane epidermale vækstfaktorreceptor og er blevet integreret i behandlingsregimer af mCRC. EGFR-ekspressionen er ikke den forudsagte markør for cetuximab, hos patienter, der udtrykker EGFR, er ORR kun 10%-20%[5,6]. I CRYSTAL forbedrer tilføjelsen af ​​cetuximab til FOLFIRI som førstelinjebehandling PFS hos patienter med KRAS vildtype mCRC[2]. Indtil nu ved vi, at kun RAS-vildtypepatienter ville have gavn af anti-EGFR-terapi.[7] CALGB/SWOG80405 bekræftede konklusionen. Nogle undersøgelser fandt også, at patienter med B-raf (V600e) mutation ikke ville have gavn af anti-EGFR-terapi[8]. Tilsammen har vi brug for en mere nøjagtig, mere følsom metode til at forudsige effekten af ​​cetuximab.

Undersøgelsen er en enkelt-arm, enkelt-center, observationsundersøgelse udført i forventede 100 patienter med histologisk bekræftet RAS og B-raf vildtype mCRC. Disse patienter fik FOLFIRI±cetuximab-behandling.

Perifere blodprøver på 10 ml blev indsamlet fra patienterne til CTC-analyse og tumormarkør i hver cyklus D0 og D8. CTC'erne sagsøgte platformen for integreret subtraktionsberigelse (SET) og immunfarvning-fluorescens in situ hybridisering (iFISH). Tumorvurderinger vil blive udført hver fjerde cyklus baseret på RECIST v1.1-kriterier ved hjælp af CT/MRI-scanning. Hvis vurderingerne er inkonsekvente, vil vi indsamle 10 ml perifert blod til ct DNA-test, som ved hjælp af BEAMing, for at analysere mutantgen.

Korrelationen af ​​RAS-status på CTC'er og mutantgenet i ctDNA til det terapeutiske respons vil blive evalueret og fundet cut-off af CTC'er.