Tumormarkerrel kombinált CTC-k értékelése A kemoterápia hatékonyságának kimutatása mCRC-ben

2004-ben az AVF2107g klinikai kutatása alapján az FDA jóváhagyta a bevacizumabot, mint első célzott gyógyszert az előrehaladott vastagbélrák kezelésére[1]. Eddig a célszerekkel kombinált kemoterápia az előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegek első vonalbeli standardja. Az anti-EGFR monoklonális antitestekről ((cetuximab és panitumumab) szintén kimutatták, hogy hatékonyak az áttétes vastagbélrák kezelésében. A CRYSTAL és OPUS vizsgálatokban a cetuximab első vonalbeli kemoterápiához (CT) történő hozzáadása javította a KRAS vad típusú (wt) mCRC-ben szenvedő betegek klinikai előnyeit [2,3]. A FIRE-3 és a TAILOR ismét bebizonyította, hogy a cetuximab FORFIRI vagy FOLFOX kombinációja javítja a klinikai előnyöket[4]. A célszervek drágák, ezért a felesleges gazdasági pazarlás elkerülése érdekében új értékelési kritériumok feltárására van szükség.

A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nem alkalmas a célpontra vagy az immunterápiára. A kemoterápia hatása nemcsak morfológiában (tumorméret-csökkenés), hanem a daganatsejtek biológiai aktivitásának változásában is megmutatkozott (pl. cisztás degeneráció és üreg). költséghatékony. A tumormarkerek gyors, könnyen megismételhető módszer, de a markerek változása nem képes egyedi indikátorként értékelni a tumor válaszát. Tehát szükségünk van egy érzékenyebb, hatékony értékelési jelzőre.

A keringő tumorsejtek (CTC-k) ritka, a daganatokból a véráramba kerülő rákos sejtek, amelyekről úgy gondolják, hogy kulcsszerepet játszanak a rák áttétekben. A távoli metasztázis a vezető halálok az mCRC-ben szenvedő betegeknél. A CTC egy módszer a korai tumor mikrometasztázis kimutatására. A CTC-k előre jelzik a PFS-t és az OS-t tüdőrákban és emlőrákban. A CTC-k a tumor válaszát is megjósolják. A CTC-k pontosabb és érzékenyebb módszer a terápia hatásának és kimenetelének előrejelzésére, mint az imageológia vagy más tumormarker.

Az anti-EGFR monoklonális antitest (cetuximab) a humán epidermális növekedési faktor receptort célozza meg, és beépült az mCRC kezelési rendjébe. Az EGFR-expresszió nem a cetuximab megjósolt markere, az EGFR-t expresszáló betegeknél az ORR csak 10%-20%[5,6]. A CRYSTAL-ban a cetuximab FOLFIRI-hoz első vonalbeli terápiaként történő hozzáadása javítja a PFS-t azoknál a betegeknél, akiknél KRASvad típusú mCRC[2]. Eddig azt tudjuk, hogy csak a RAS vad típusú betegek számára lenne előnyös az anti-EGFR terápia.[7] A CALGB/SWOG80405 megerősítette a következtetést. Egyes tanulmányok azt is megállapították, hogy a B-raf (V600e) mutációban szenvedő betegeknek nem lenne előnyös az anti-EGFR terápia[8]. Összességében pontosabb, érzékenyebb módszerre van szükségünk a cetuximab hatásának előrejelzésére.

A vizsgálat egy egykarú, egyközpontú, megfigyeléses vizsgálat, amelyet várhatóan 100, szövettanilag megerősített RAS-ban és B-raf vad típusú mCRC-ben szenvedő betegen végeztek. Ezek a betegek FOLFIRI±cetuximab terápiát kaptak.

A betegektől 10 ml-es perifériás vérmintákat gyűjtöttünk CTC-analízishez és tumormarkerhez minden D0 és D8 ciklusban. A CTC-k beperelték az integrált kivonás-dúsító (SET) és az immunfestés-fluoreszcencia in situ hibridizációs (iFISH) platformot. A daganatértékelést négy ciklusonként végzik el a RECIST v1.1 kritériumai alapján CT/MRI-vizsgálat segítségével. Ha az értékelések nem konzisztensek, 10 ml perifériás vért veszünk ct DNS vizsgálathoz, amely BEAMing segítségével a mutáns gén elemzésére szolgál.

A CTC-k RAS-státuszának és a ctDNS-ben lévő mutáns génnek a terápiás válaszhoz való korrelációját értékeljük, és megtaláljuk a CTC-k határát.