Evaluatie van CTC's gecombineerd met tumormarkerdetectie van de werkzaamheid van chemotherapie bij mCRC

In 2004 heeft de FDA, op basis van klinisch onderzoek naar AVF2107g, bevacizumab goedgekeurd als eerste gerichte geneesmiddelen voor de behandeling van vergevorderde colorectale kanker[1]. Van de anti-EGFR monoklonale antilichamen ((cetuximab en panitumumab) is ook aangetoond dat ze efficiënt zijn bij de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. In de CRYSTAL- en OPUS-studies verbeterde het toevoegen van cetuximab aan eerstelijns chemotherapie (CT) het klinische voordeel bij patiënten (pts) met KRAS wild-type (wt) mCRC [2,3]. FIRE-3 en TAILOR hebben opnieuw bewezen dat de combinatie van cetuximab FORFIRI of FOLFOX het klinische voordeel zal verbeteren[4]. Doelagenten zijn duur, dus het is noodzakelijk om nieuwe evaluatiecriteria te onderzoeken om onnodige economische verspilling te voorkomen.

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) is niet geschikt voor het doelwit of immunotherapie. Het effect van chemotherapie wordt niet alleen weergegeven als morfologie (verkleining van de tumorgrootte), maar ook als de biologische activiteitsverandering van tumorcellen (bijv. cystische degeneratie en holte). PET-CT combineerde beeldvorming van moleculaire functie en morfologie, maar PET-CT was laag kostenefficiënt. De tumormarkers zijn een snelle, gemakkelijk te herhalen methode, maar de verandering van de markers kan de respons van de tumor niet evalueren als een individuele indicator. We hebben dus een gevoeliger effectieve evaluatiemarker nodig.

Circulerende tumorcellen (CTC's) zijn zeldzame kankercellen die uit tumoren vrijkomen in de bloedbaan en waarvan wordt aangenomen dat ze een sleutelrol spelen bij de uitzaaiing van kanker. De metastase op afstand is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met mCRC. CTC's is een methode om de vroege micrometastase van de tumor te detecteren. CTC's zijn voorspellend voor PFS en OS bij longkanker en borstkanker. CTC's zijn ook voorspellend voor de respons van de tumor. CTC's zijn nauwkeuriger en gevoeliger dan beeldvorming of andere tumormarkers om het therapie-effect en de uitkomst te voorspellen.

Het anti-EGFR monoklonale antilichaam (cetuximab) richt zich op de menselijke epidermale groeifactorreceptor en is geïntegreerd in behandelingsregimes van mCRC. De EGFR-expressie is niet de voorspelde marker van cetuximab, bij patiënten die EGFR tot expressie brengen, is de ORR slechts 10%-20%[5,6]. In CRYSTAL verbetert de toevoeging van cetuximab aan FOLFIRI als eerstelijnstherapie de PFS bij patiënten met KRASwild-type mCRC[2]. Tot nu toe weten we dat alleen RAS-wildtype-patiënten baat zouden hebben bij anti-EGFR-therapie.[7] De CALGB/SWOG80405 bevestigde de conclusie. Sommige onderzoeken vonden ook dat de patiënten met de B-raf (V600e)-mutatie geen baat zouden hebben bij anti-EGFR-therapie[8]. Alles bij elkaar hebben we een nauwkeurigere, gevoeligere methode nodig om het effect van cetuximab te voorspellen.

De studie is een eenarmige, single-center, observationele studie uitgevoerd bij naar verwachting 100 patiënten met histologisch bevestigd RAS en B-raf wild-type mCRC. Deze patiënten kregen FOLFIRI±cetuximab-therapie.

Perifere bloedmonsters van 10 ml werden verzameld van de patiënten voor CTC-analyse en tumormarker in elke cyclus D0 en D8. De CTC's klaagden het platform voor geïntegreerde subtractieverrijking (SET) en immunokleuring-fluorescentie in situ hybridisatie (iFISH) aan. Tumorbeoordelingen zullen om de vier cycli worden uitgevoerd op basis van RECIST v1.1-criteria met behulp van CT/MRI-scan. Als de beoordelingen niet consistent zijn, verzamelen we 10 ml perifeer bloed voor een ct-DNA-test, die met behulp van BEAMing het mutante gen analyseert.

De correlatie van de RAS-status op CTC's en het mutante gen in ctDNA met de therapeutische respons zal worden geëvalueerd en de grenswaarde van CTC's worden gevonden.