一项评估 ARGX-113 在全身性肌肉无力的重症肌无力患者中的安全性、有效性和药代动力学的研究
2024年8月5日 更新者：argenx
一项随机、双盲、安慰剂对照的 II 期研究，以评估 ARGX-113 在全身肌肉无力的重症肌无力患者中的安全性、有效性和药代动力学
这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 II 期研究，旨在评估 ARGX-113 治疗自身免疫性重症肌无力 (MG) 伴全身性肌无力的安全性、有效性和药代动力学。
研究概览
详细说明
重症肌无力 (MG) 是一种自身免疫性疾病，在大多数情况下以 T 细胞和抗体对神经肌肉接头蛋白（例如骨骼肌烟碱乙酰胆碱受体 (AChR)）的反应为特征。 针对神经肌肉接头 AChR 表位的抗体导致神经肌肉传递失败，导致与这种严重疾病相关的特征性疲劳和虚弱。
该研究将评估 MG 中的创新候选人。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
24
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Montréal、加拿大
- Investigator Site 4
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Toronto、加拿大
- Investigator Site 3
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Bergamo、意大利
- Investigator Site 7
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Milano、意大利
- Investigator Site 6
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Roma、意大利
- Investigator Site 5
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Gent、比利时
- Investigator Site 2
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Leuven、比利时
- Investigator Site 1
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Gdańsk、波兰
- Investigator Site 10
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Kraków、波兰
- Investigator Site 9
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Solna、瑞典
- Investigator Site 13
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California
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Irvine、California、美国
- Investigator Site 19
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Los Angeles、California、美国
- Investigator Site 17
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Florida
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Tampa、Florida、美国
- Investigator Site 15
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国
- Investigator Site 16
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国
- Investigator Site 14
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Ohio
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Dublin、Ohio、美国
- Investigator Site 18
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Leiden、荷兰
- Investigator Site 8
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Barcelona、西班牙
- Investigator Site 12
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Madrid、西班牙
- Investigator Site 11
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 有能力理解研究的要求，提供书面知情同意书（包括同意使用和披露研究相关健康信息），并遵守研究方案程序（包括要求的研究访问）。
- 年龄≥18 岁的男性或女性患者。
自身免疫性 MG 伴全身性肌无力的诊断符合美国重症肌无力基金会 (MGFA) 临床分类 II、III 或 IVa 类定义的 MG 临床诊断标准，并且可能在研究者判断的研究。
应记录并支持诊断的确认：
- 筛选前抗 AChR 抗体血清学检测呈阳性
- 以下 3 项测试中的至少一项：(i) 单纤维肌电图或重复神经刺激证实异常神经肌肉传递测试的历史，或 (ii) 氯化依屈福铵测试阳性的历史，或 (iii) 患者已证明 MG 体征有所改善经主治医师评估口服胆碱酯酶抑制剂。
- 筛选和基线时 MG ADL 的总分≥ 5，其中超过 50% 的分数归因于非眼部项目。
在随机化之前，患者需要接受稳定剂量的 MG 治疗。 对于接受 AZA、其他 NSID、类固醇和/或胆碱酯酶抑制剂作为伴随药物的患者，以下条件将适用：
- AZA：至少在 12 个月前开始治疗，并且在筛选前的最后 6 个月内没有剂量变化。
- 其他 NSID（例如甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯和环磷酰胺）治疗至少在 6 个月前开始并且在筛选前的最后 3 个月内没有剂量变化。
- 类固醇治疗在筛选前至少 3 个月开始，并且在筛选前的最后一个月没有剂量变化。
- 胆碱酯酶抑制剂：在筛选前服用稳定剂量 > 2 周。
注意：在 MGQoL15r、MG-ADL、QMG 和 MGC 评估之前，胆碱酯酶抑制剂必须按照美国重症肌无力基金会 (MGFA) 推荐的 QMG 测试修订手册至少保持 12 小时。
- 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且在施用 IMP 之前的第 1 次就诊时必须具有阴性尿妊娠试验。 育龄女性被定义为所有女性参与者，除非她们绝经后（定义为连续闭经）至少 2 年且卵泡刺激素 (FSH) > 40 IU/L 或手术不育（即，进行过子宫切除术、双侧卵巢切除术，或有当前记录的输卵管结扎术或任何其他永久性女性绝育手术）。 如果测试结果在中心实验室的绝经后范围内，则 FSH 水平的测定可用于确认未接受激素替代疗法的闭经患者的绝经后状态。
- 有生育能力的女性参与者必须同意在研究期间和停用 IMP 后的 90 天内使用高效避孕方法（即每年怀孕率低于 1%）。 适当的避孕方法包括与排卵抑制相关的联合激素避孕（口服、阴道内、经皮）、与排卵抑制相关的仅孕激素激素避孕（口服、注射、植入）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（ IUS），真正的性禁欲（当这符合参与者的首选和通常的生活方式时），双侧输卵管阻塞，或没有生育能力的女性参与者。 使用激素避孕药的女性参与者和男性研究参与者的女性伴侣也必须使用屏障方法（即避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]），并且激素避孕药治疗应该稳定至少 4 周放映前。
- 可以包括进行过输精管切除术并记录在案的术后无精子症的已绝育男性患者。 此外，必须建议男性患者在签署知情同意书 (ICF) 后的这段时间、整个研究期间以及最后一次施用 IMP 后的 90 天内不要捐献精子。 与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者必须使用有效的双重屏障避孕方法（例如，带杀精霜或果冻的避孕套，1 种激素加 1 种屏障方法或 2 种同时屏障方法）。 可以包括实施真正禁欲的男性患者（当这符合参与者的首选和通常生活方式时）。
排除标准：
- 怀孕或哺乳期的女性。
- MGFA I、IVb 和 V 类。
- 筛选前 8 周内有活动性感染、近期严重感染（即需要注射抗菌药物治疗或住院治疗）；人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或结核分枝杆菌的感染史或已知感染史。 筛选时，患者的 HBV 表面抗原、HBV 核心抗体、HCV 抗体、HIV 1 和 2 抗体的检测结果必须为阴性，并且 QuantiFERON®-TB Gold 检测结果必须为阴性。 QuantiFERON®-TB Gold 测试结果不确定的患者将被允许重新测试一次；如果重新测试不是阴性，则患者将被排除在外。
在筛选时，有临床意义的实验室异常或如下：
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2 x 正常值上限 (ULN)。
- 总血清胆红素 > 1.5 x ULN（仅由于吉尔伯特综合征的医学诊断而导致的 1 级高胆红素血症除外）。
- 血清肌酐 > 1.5 mg/dL 和肌酐清除率 < 50 ml/min（使用慢性肾脏病流行病学 [CKD-EPI]-肌酐公式）。
- 有临床意义的蛋白尿（即 > 3 x ULN）。
- 血红蛋白≤9克/升。
- 甲状腺刺激素或甲状腺球蛋白超出中心实验室正常范围。
- 国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) > 1.2 x ULN。
- 总免疫球蛋白 G 水平 < 6 g/L。
- 筛选时的体重指数 (BMI) ≥ 35 kg/m2。
- 首次给药前 6 个月内使用利妥昔单抗、贝利木单抗、依库珠单抗或任何单克隆抗体进行免疫调节。 先前接触过利妥昔单抗的患者在筛选时必须具有中心实验室的正常范围内的 CD19 计数。
- 在筛选前 3 个月或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何生物疗法或研究药物。
- 免疫球蛋白在筛选前 4 周内通过静脉注射 (IVIg) 或肌内途径或血浆置换/血浆置换 (PE) 给药。
- 患有除 MG 以外的已知自身免疫性疾病，这些疾病会干扰研究的过程和进行（例如不受控制的甲状腺疾病或严重的 RA）。
- 已在筛选前 4 周内接种疫苗或计划在研究期间接种任何疫苗。
- 任何时候都有恶性肿瘤病史，包括恶性胸腺瘤、骨髓增生性疾病或淋巴组织增生性疾病，除非在筛选前 5 年内通过充分治疗被认为治愈且无复发证据。 完全切除非黑色素瘤皮肤癌（如基底细胞癌或鳞状细胞癌）或原位宫颈癌的患者随时可以入组。
- 在筛选前的最后 12 个月内有脑血管意外或心肌梗塞病史，或目前有严重/不稳定心绞痛、心律失常、症状性充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级，或未控制的高血压。
- 有显着不稳定或不受控制的急性或慢性疾病（即心血管、肺、血液、胃肠道、内分泌、肝、肾、神经、恶性肿瘤或传染病）的临床证据，研究者认为这些疾病可能会混淆结果研究或将患者置于不适当的风险中。
- 研究者认为对患者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的重大既往手术（例如，心脏瓣膜置换术、髋关节置换术）。
- 在筛选前 < 3 个月进行的胸腺切除术。
- 根据研究者的意见，在筛选前 2 年内有酗酒或药物/化学品/物质滥用史或存在。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：ARGX-113
在治疗期间，符合条件的患者将以 1:1 的比例随机接受 ARGX-113
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安慰剂比较：安慰剂
在治疗期间，符合条件的患者将以 1:1 的比例随机接受安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生治疗突发不良事件 (TEAES) 和治疗突发严重不良事件 (SAE) 的患者人数
大体时间：第 1 天到第 78 天
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TEAE 被定义为在第一次治疗后首次发生或严重程度恶化的 AE。
治疗紧急 SAE 是导致死亡的任何不良医学事件；有生命危险；需要住院治疗或延长现有住院治疗；导致持续或严重的残疾或无行为能力；是先天性异常或出生缺陷；或其他具有医学意义的事件。
观察到的所有 TEAE 均使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 4.03 版进行分级，并根据以下一般准则对每种 AE 的严重程度进行描述：1 级 = 轻度； 2 级 = 中度； 3 级 = 严重或具有医学意义但不会立即危及生命； 4 级 = 危及生命的后果； 5 级 = 与 AE 相关的死亡。
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第 1 天到第 78 天
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生命体征相对于基线的平均变化：血压
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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在给药前第 1、8、15 和 22 天以及随访期间测量患者的舒张压和收缩压。
显示了每个时间点相对于基线的平均变化。
基线定义为研究药物首次给药前的最后一个非缺失值。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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生命体征相对于基线的平均变化：心率
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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在给药前第 1、8、15 和 22 天以及随访期间测量患者的心率。
显示了每个时间点相对于基线的平均变化。
基线定义为研究药物首次给药前的最后一个非缺失值。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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生命体征相对于基线的平均变化：温度
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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在给药前第 1、8、15 和 22 天以及在随访期间测量患者的体温。
显示了每个时间点相对于基线的平均变化。
基线定义为研究药物首次给药前的最后一个非缺失值。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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生命体征相对于基线的平均变化：体重
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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在给药前第 1、8、15 和 22 天以及在随访期间测量的患者体重。
显示了每个时间点相对于基线的平均变化。
基线定义为研究药物首次给药前的最后一个非缺失值。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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在心电图 (ECG) 参数中具有异常临床相关发现的患者数量
大体时间：第 1 天到第 78 天
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心率、PR、QT 和 QRS 间期的 ECG 参数在本地读取，并在给药前第 1、8、15 和 22 天以及第 78 天的最后一次随访时进行。
提供在研究期间记录异常临床相关发现的任何患者。
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第 1 天到第 78 天
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报告为 TEAE 的异常临床实验室检查结果的患者数量
大体时间：第 1 天到第 78 天
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在给药前第 1、8、15 和 22 天以及整个随访期间进行临床实验室测试（包括血液学、临床化学和尿液分析）的取样。
患者在取样前禁食至少 8 小时。
异常实验室值或测试结果不作为 TEAE 报告，除非它们与被认为具有临床相关性、需要治疗或导致治疗中断的临床体征和症状相关。
提供了在研究期间报告任何实验室参数中的 TEAE 的患者。
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第 1 天到第 78 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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重症肌无力日常生活活动 (MG-ADL) 评分相对于基线的平均变化
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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MG-ADL 是一个 8 项患者报告量表，用于评估 MG 症状及其对日常活动的影响。
它评估进行不同日常生活活动的能力，例如说话、咀嚼、吞咽、呼吸、刷牙/梳头或从椅子上起身，它还评估复视和眼睑下垂。
8个条目从0分到3分，总分从0分到24分；分数越高表示损伤越严重。
MG-ADL 评分相对于基线的平均变化针对每个时间点呈现，具有临床意义的改善定义为与基线相比下降至少 2 分。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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QMG 评分相对于基线的平均变化
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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QMG 根据国际残疾和健康分类定义的身体功能和结构损伤来量化疾病的严重程度。 QMG 由 13 个项目组成，包括眼、延髓和肢体功能。 在 13 个项目中，有 6 个是以秒为单位的耐力计时测试。 每个项目都有 0-3 的可能分数。 分数范围为 0-39，分数越高表示损伤越严重。 QMG 评分相对于基线的平均变化表现为具有临床意义的改善，定义为与基线相比至少下降 3 分。 |
基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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MGC 评分相对于基线的平均变化
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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MGC 有 10 个项目，结合了医生检查和患者报告的结果。
2个眼睛项目来自QMG。
根据临床病史，它有 3 个肌肉力量项目（三角肌、髋屈肌和颈屈肌或伸肌）和 4 个延髓功能项目（吞咽、咀嚼、呼吸和言语功能）。
每个项目都按顺序评分，分为 4 个可能的类别，但这些项目是加权的，因此延髓损伤比眼部损伤更重。
研究者检查的损伤包括上睑下垂或向上凝视、复视、闭眼、颈部屈曲、肩外展和髋部屈曲。
MGC 下患者报告的结果是说话、咀嚼、吞咽和呼吸。
最高可能得分为 50（范围为 0-50），得分越高表示损伤越严重。
显示了 MGC 评分相对于基线的平均变化。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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MGQoL15r 评分相对于基线的平均变化
大体时间：基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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MGQoL15r 是一种生活质量量表或针对 MG 特定心理健康和社会功能的患者反应调查。
这是一份由患者完成的简短问卷，使用 3 个回答选项来帮助告知临床医生患者对 MG 相关功能障碍的程度和不满的看法。
每个项目根据其频率从 0 到 2 打分，最高得分为 30（范围 0-30），得分越高表示损伤越严重。
显示了 MGQoL15r 评分相对于基线的平均变化。
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基线和第 8、15、22、29、36、43、50、64 和 78 天
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MG-ADL 分数相对于基线的最大降低
大体时间：第 1 天到第 78 天
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MG-ADL 是一个 8 项患者报告量表，用于评估 MG 症状及其对日常活动的影响。
它评估进行不同日常生活活动的能力，例如说话、咀嚼、吞咽、呼吸、刷牙/梳头或从椅子上起身，它还评估复视和眼睑下垂。
8个条目从0分到3分，总分从0分到24分；分数越高表示损伤越严重。
显示了 MG-ADL 评分在所有就诊日从基线的平均最大减少。
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第 1 天到第 78 天
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QMG 分数相对于基线的最大减少
大体时间：第 1 天到第 78 天
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QMG 根据国际残疾和健康分类定义的身体功能和结构损伤来量化疾病的严重程度。 QMG 由 13 个项目组成，包括眼、延髓和肢体功能。 在 13 个项目中，有 6 个是以秒为单位的耐力计时测试。 每个项目都有 0-3 的可能分数。 可能的总分是 39（范围 0-39），其中更高的分数表示更严重的损伤。 显示了 QMG 评分在所有访视日从基线的平均最大减少。 |
第 1 天到第 78 天
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MGC 评分相对于基线的最大减少
大体时间：第 1 天到第 78 天
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MGC 有 10 个项目，结合了医生检查和患者报告的结果。
2个眼睛项目来自QMG。
根据临床病史，它有 3 个肌肉力量项目（三角肌、髋屈肌和颈屈肌或伸肌）和 4 个延髓功能项目（吞咽、咀嚼、呼吸和言语功能）。
每个项目都按顺序评分，分为 4 个可能的类别，但这些项目是加权的，因此延髓损伤比眼部损伤更重。
研究者检查的损伤包括上睑下垂或向上凝视、复视、闭眼、颈部屈曲、肩外展和髋部屈曲。
MGC 下患者报告的结果是说话、咀嚼、吞咽和呼吸。
最高可能得分为 50（范围 0-50），得分越高表示损伤越严重。
显示了 MCG 评分在所有访问日内相对于基线的平均最大减少。
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第 1 天到第 78 天
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MGQoL15r 评分相对于基线的最大降低
大体时间：第 1 天到第 78 天
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MGQoL15r 是一种生活质量量表或针对 MG 特定心理健康和社会功能的患者反应调查。
这是一份由患者完成的简短问卷，使用 3 个回答选项来帮助告知临床医生患者对 MG 相关功能障碍的程度和不满的看法。
每个项目根据其频率从 0 到 2 打分，最高得分为 30（范围 0-30），得分越高表示损伤越严重。
显示了 MGQoL15r 评分从基线的所有访视天数的平均最大减少。
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第 1 天到第 78 天
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药代动力学 (PK) 参数 - ARGX-113 的血浆浓度
大体时间：第 1、8、15 和 22 天
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在单次（第 1 天）和多次（第 8,15 和 22 天）ARGX-113 给药后计算适当的 PK 参数。
给出了平均最大观察到的血浆浓度(Cmax)和给药前观察到的血浆浓度(Ctrough)。
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第 1、8、15 和 22 天
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PK 参数 - ARGX-113 的 Cmax (Tmax) 发生的中位时间
大体时间：第 1、8、15 和 22 天。
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在单次（第 1 天）和多次（第 8、15 和 22 天）ARGX-113 给药后计算适当的 PK 参数。
给出了中值 tmax。
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第 1、8、15 和 22 天。
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PK 参数 - ARGX-113 的表观终端半衰期 (t1/2 Lambda z)
大体时间：第 22 天
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T1/2 lambda z 是在第 22 天计算的。
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第 22 天
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PK 参数 - ARGX-113 的累积比 (Rac)
大体时间：第 1 天和第 22 天。
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Rac 计算为第 22 天 Cmax/第 1 天 Cmax。
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第 1 天和第 22 天。
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免疫球蛋白 (IgG) 相对于基线的平均百分比变化
大体时间：基线，第 22 天和第 78 天
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测量的药效学 (PD) 生物标志物包括以下 IgG：总 IgG 和 IgG 同种型； IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
在给药日在给药前收集 PD 样本，并显示在治疗结束时（第 22 天）和最后一次随访（第 78 天）时相对于基线的平均百分比变化。
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基线，第 22 天和第 78 天
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抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体相对于基线的平均百分比变化
大体时间：基线，第 22 天和第 78 天
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PD 生物标志物的分析包括抗 AChR 结合抗体。
在给药日在给药前收集 PD 样本，并显示在治疗结束时（第 22 天）和最后一次随访（第 78 天）时相对于基线的平均百分比变化。
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基线，第 22 天和第 78 天
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具有抗药抗体 (ADA) 反应的患者人数
大体时间：截至第 78 天的基线
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用于评估 ADA 的血样在给药前和整个随访期间收集。
显示了具有给药前和给药后 ADA 滴度的患者总数。
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截至第 78 天的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年12月30日
初级完成 (实际的)
2017年10月20日
研究完成 (实际的)
2017年10月20日
研究注册日期
首次提交
2016年10月20日
首先提交符合 QC 标准的
2016年11月14日
首次发布 (估计的)
2016年11月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年8月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年8月5日
最后验证
2024年8月1日
更多信息
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