En studie för att utvärdera säkerheten, effekten och farmakokinetiken för ARGX-113 hos patienter med myasthenia gravis som har generaliserad muskelsvaghet

Inklusionskriterier:

1. Ha förmågan att förstå studiens krav, ge skriftligt informerat samtycke (inklusive samtycke för användning och avslöjande av forskningsrelaterad hälsoinformation) och följa studieprotokollets procedurer (inklusive erforderliga studiebesök).
2. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år.

3. Diagnos av autoimmun MG med generaliserad muskelsvaghet som uppfyller de kliniska kriterierna för diagnos av MG enligt definitionen av Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Clinical Classification Class II, III eller IVa, och sannolikt inte i behov av respirator under varaktigheten av studien enligt bedömningen av utredaren.

   Bekräftelsen av diagnosen ska dokumenteras och stödjas av:

   • Positivt serologiskt test för anti-AChR-antikroppar före screening och
   • minst 1 av följande 3 tester: (i) Anamnes med onormal neuromuskulär transmissionstest som påvisats genom enkelfiberelektromyografi eller upprepad nervstimulering eller (ii) Anamnes med positivt edrofoniumkloridtest, eller (iii) Patienten har visat förbättring av MG-tecken på orala kolinesterashämmare enligt bedömning av den behandlande läkaren.
4. En totalpoäng på ≥ 5 på MG ADL vid screening och baslinje med mer än 50 % av denna poäng hänförlig till icke okulära föremål.

5. Patienterna måste ha en stabil dos av sin MG-behandling före randomisering. För patienter som får AZA, andra NSID, steroider och/eller kolinesterashämmare som samtidig medicinering gäller följande villkor:

   • AZA: behandling påbörjades för minst 12 månader sedan och inga dosförändringar under de senaste 6 månaderna före screening.
   • Andra NSID-behandlingar (t.ex. metotrexat, ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil och cyklofosfamid) påbörjades för minst 6 månader sedan och inga dosförändringar under de senaste 3 månaderna före screening.
   • Behandling med steroider påbörjades minst 3 månader före och inga dosförändringar under den sista månaden före screening.
   • Kolinesterashämmare: ska ha en stabil dos i >2 veckor före screening.

   Obs: kolinesterashämmare måste hållas i minst 12 timmar i enlighet med den reviderade manualen för QMG-testet som rekommenderas av Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), före MGQoL15r-, MG-ADL-, QMG- och MGC-bedömningarna.

6. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid besök 1 före administrering av IMP. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnliga deltagare såvida de inte är postmenopausala (definierad av kontinuerlig amenorré) i minst 2 år med ett follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 IE/L eller är kirurgiskt sterila (d.v.s. som hade en hysterektomi, bilateral ooforektomi, eller har pågående dokumenterad tubal ligering eller någon annan permanent steriliseringsprocedur för kvinnor). Bestämning av FSH-nivåer kan användas för att bekräfta postmenopausalt status hos amenorroiska patienter som inte står på hormonell ersättningsterapi om testresultatet ligger inom det postmenopausala intervallet enligt centrallaboratoriet.
7. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (d.v.s. en graviditetsfrekvens på mindre än 1 % per år) under studien och i 90 dagar efter att IMP har avbrutits. Lämpliga preventivmetoder inkluderar kombinerad hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterina anordningar (spiraler), intrauterint hormonfrisättande system ( IUS), sann sexuell avhållsamhet (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren), bilateral tubal ocklusion eller en kvinnlig deltagare som inte är i fertil ålder. Kvinnliga deltagare och kvinnliga partner till manliga studiedeltagare som använder ett hormonellt preventivmedel måste också använda en barriärmetod (d.v.s. kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervikal-/valvlock]) och bör ha varit stabila på sin hormonella preventivmedelsbehandling i minst 4 veckor före screening.
8. Steriliserade manliga patienter som har genomgått vasektomi med dokumenterad aspermi efter proceduren kan inkluderas. Dessutom måste manliga patienter rådas att inte donera spermier under denna period från undertecknandet av Informed Consent Form (ICF), under hela studiens varaktighet och under 90 dagar efter den senaste administreringen av IMP. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder med dubbelbarriär (t.ex. kondom med spermiedödande kräm eller gelé, 1 hormonell plus 1 barriärmetod eller 2 samtidiga barriärmetoder). Manliga patienter som utövar sann sexuell avhållsamhet (när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil) kan inkluderas.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor som är gravida eller ammar.
2. MGFA klass I, IVb och V.
3. Har en aktiv infektion, en nyligen allvarlig infektion (d.v.s. som kräver injicerbar antimikrobiell behandling eller sjukhusvistelse) inom 8 veckor före screening; eller historia av eller känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller Mycobacterium tuberculosis. Patienter måste ha negativa testresultat för HBV-ytantigen, HBV-kärnantikropp, HCV-antikropp, HIV 1 och 2-antikroppar och ett negativt QuantiFERON®-TB Gold-test vid screening. Patienter med ett obestämt QuantiFERON®-TB Gold-testresultat kommer att tillåtas ett omtest; om inte negativ vid omtestning kommer patienten att uteslutas.

4. Vid screening, ha kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser eller enligt nedan:

   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) > 2 x övre normalgräns (ULN).
   • Totalt serumbilirubin på > 1,5 x ULN (förutom för grad 1 hyperbilirubinemi enbart på grund av en medicinsk diagnos av Gilberts syndrom).
   • Serumkreatinin > 1,5 mg/dL och kreatininclearance < 50 ml/min (med formeln Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-kreatinin).
   • Kliniskt signifikant proteinuri (dvs > 3 x ULN).
   • Hemoglobin ≤ 9 g/L.
   • Sköldkörtelstimulerande hormon eller tyreoglobulin utanför det centrala laboratoriets normala intervall.
   • International normalized ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Total immunglobulin G-nivå < 6 g/L.
5. Body Mass Index (BMI) vid screening ≥ 35 kg/m2.
6. Användning av rituximab, belimumab, eculizumab eller någon monoklonal antikropp för immunmodulering inom 6 månader före första doseringen. Patienter med tidigare exponering för rituximab måste ha CD19-tal inom normalområdet enligt det centrala laboratoriet vid screening.
7. Användning av någon biologisk terapi eller prövningsläkemedel inom 3 månader eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före screening.
8. Immunglobuliner som ges genom IV (IVIg), eller intramuskulär väg, eller plasmaferes/plasmautbyte (PE) inom 4 veckor före screening.
9. Har känt till annan autoimmun sjukdom än MG som skulle störa studiens förlopp och genomförande (såsom okontrollerad sköldkörtelsjukdom eller svår RA).
10. Har fått vaccinationer inom 4 veckor före screening eller har några vaccinationer planerade under studien.
11. Har en historia av malignitet, inklusive malignt tymom, eller myeloproliferativa eller lymfoproliferativa störningar när som helst, såvida det inte anses botat genom adekvat behandling utan tecken på återfall i ≥5 år före screening. Patienter med helt utskurna icke-melanom hudcancer (såsom basalcellscancer eller skivepitelcancer) eller livmoderhalscancer in situ skulle tillåtas när som helst.
12. Har en historia av cerebrovaskulär olycka eller hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna före screening, eller pågående svår/instabil angina, arytmi, symtomatisk kronisk hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, eller okontrollerad hypertoni.
13. Har kliniska bevis på signifikanta instabila eller okontrollerade akuta eller kroniska sjukdomar (d.v.s. kardiovaskulära, pulmonella, hematologiska, gastrointestinala, endokrinologiska, lever-, njur-, neurologiska, malignitets- eller infektionssjukdomar) som, enligt utredarens åsikt, kan förväxla resultaten av studien eller utsätta patienten för onödig risk.
14. Större tidigare operationer (t.ex. hjärtklaffsprotes, höftprotes) som, enligt utredarens åsikt, utgör en risk för patientens säkerhet eller stör studieutvärderingen, procedurerna eller slutförandet.
15. Tymektomi vid utförd < 3 månader före screening.
16. Historik eller förekomst av alkoholism eller drog-/kemikalie-/missbruk inom 2 år före screening enligt utredarens åsikt.