Une étude pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de l'ARGX-113 chez les patients atteints de myasthénie grave qui présentent une faiblesse musculaire généralisée

Critère d'intégration:

1. Avoir la capacité de comprendre les exigences de l'étude, de fournir un consentement éclairé écrit (y compris le consentement pour l'utilisation et la divulgation d'informations sur la santé liées à la recherche) et de se conformer aux procédures du protocole d'étude (y compris les visites d'étude requises).
2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.

3. Diagnostic de MG auto-immune avec faiblesse musculaire généralisée répondant aux critères cliniques de diagnostic de MG tels que définis par la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Clinical Classification Class II, III ou IVa, et n'ayant probablement pas besoin d'un respirateur pendant la durée de l'étude telle qu'évaluée par l'enquêteur.

   La confirmation du diagnostic doit être documentée et étayée par :

   • Test sérologique positif pour les anticorps anti-AChR avant le dépistage et
   • au moins 1 des 3 tests suivants : (i) Antécédents de test de transmission neuromusculaire anormal démontré par électromyographie monofibre ou stimulation nerveuse répétitive ou (ii) Antécédents de test positif au chlorure d'édrophonium, ou (iii) Le patient a démontré une amélioration des signes de MG sur les inhibiteurs de la cholinestérase par voie orale selon l'évaluation du médecin traitant.
4. Un score total ≥ 5 sur l'ADL MG au dépistage et au départ avec plus de 50 % de ce score attribué à des éléments non oculaires.

5. Les patients doivent recevoir une dose stable de leur traitement MG avant la randomisation. Pour les patients recevant de l'AZA, d'autres AINS, des stéroïdes et/ou des inhibiteurs de la cholinestérase comme médicaments concomitants, les conditions suivantes s'appliquent :

   • AZA : traitement débuté il y a au moins 12 mois et aucun changement de dose au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
   • Traitement avec d'autres AINS (par exemple, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil et cyclophosphamide) initié il y a au moins 6 mois et aucun changement de dose au cours des 3 derniers mois avant le dépistage.
   • Traitement aux stéroïdes initié au moins 3 mois avant et aucun changement de dose au cours du dernier mois avant le dépistage.
   • Inhibiteurs de la cholinestérase : être à une dose stable pendant plus de 2 semaines avant le dépistage.

   Remarque : les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être conservés pendant au moins 12 heures, conformément au manuel révisé du test QMG, tel que recommandé par la Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), avant les évaluations MGQoL15r, MG-ADL, QMG et MGC.

6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite 1 avant l'administration d'IMP. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les participantes sauf si elles sont ménopausées (définies par une aménorrhée continue) depuis au moins 2 ans avec une hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 UI/L ou sont chirurgicalement stériles (c'est-à-dire, qui ont subi une hystérectomie, ovariectomie bilatérale, ou avez une ligature des trompes documentée ou toute autre procédure de stérilisation féminine permanente). La détermination des taux de FSH peut être utilisée pour confirmer le statut postménopausique chez les patientes aménorrhéiques qui ne sont pas sous traitement hormonal substitutif si le résultat du test se situe dans la plage postménopausique du laboratoire central.
7. Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire un taux de grossesse inférieur à 1 % par an) pendant l'étude et pendant 90 jours après l'arrêt de l'IMP. Les méthodes contraceptives adéquates comprennent la contraception hormonale combinée associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), la contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable), les dispositifs intra-utérins (DIU), le système intra-utérin de libération d'hormones ( IUS), une véritable abstinence sexuelle (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant), une occlusion tubaire bilatérale ou une participante qui n'est pas en âge de procréer. Les participantes et les partenaires féminines des participants masculins à l'étude utilisant un contraceptif hormonal doivent également utiliser une méthode de barrière (c. avant la projection.
8. Les patients masculins stérilisés qui ont subi une vasectomie avec aspermie documentée après la procédure peuvent être inclus. De plus, il doit être conseillé aux patients de sexe masculin de ne pas donner de sperme pendant cette période à compter de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF), pendant toute la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière administration d'IMP. Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception à double barrière (par exemple, préservatif avec crème ou gelée spermicide, 1 méthode hormonale plus 1 méthode de barrière ou 2 méthodes de barrière simultanées). Les patients masculins pratiquant une véritable abstinence sexuelle (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant) peuvent être inclus.

Critère d'exclusion:

1. Femelles gestantes ou allaitantes.
2. MGFA Classe I, IVb et V.
3. Avoir une infection active, une infection grave récente (c'est-à-dire nécessitant un traitement antimicrobien injectable ou une hospitalisation) dans les 8 semaines précédant le dépistage ; ou antécédents ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou Mycobacterium tuberculosis. Les patients doivent avoir des résultats de test négatifs pour l'antigène de surface du VHB, l'anticorps de base du VHB, l'anticorps du VHC, les anticorps du VIH 1 et 2 et un test QuantiFERON®-TB Gold négatif lors du dépistage. Les patients dont le résultat au test QuantiFERON®-TB Gold est indéterminé auront droit à un nouveau test ; s'il n'est pas négatif au nouveau test, le patient sera exclu.

4. Au dépistage, présentez des anomalies de laboratoire cliniquement significatives ou comme ci-dessous :

   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) > 2 x limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine sérique totale > 1,5 x LSN (à l'exception de l'hyperbilirubinémie de grade 1 uniquement due à un diagnostic médical de syndrome de Gilbert).
   • Créatinine sérique > 1,5 mg/dL et clairance de la créatinine < 50 ml/min (selon la formule d'épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique [CKD-EPI]-créatinine).
   • Protéinurie cliniquement significative (c'est-à-dire > 3 x LSN).
   • Hémoglobine ≤ 9 g/L.
   • Hormone stimulant la thyroïde ou thyroglobuline en dehors de la plage normale du laboratoire central.
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,2 x LSN.
   • Taux d'immunoglobuline G totale < 6 g/L.
5. Indice de masse corporelle (IMC) au dépistage ≥ 35 kg/m2.
6. Utilisation de rituximab, belimumab, eculizumab ou de tout anticorps monoclonal pour l'immunomodulation dans les 6 mois précédant la première dose. Les patients ayant déjà été exposés au rituximab doivent avoir un nombre de CD19 dans la plage normale par le laboratoire central lors du dépistage.
7. Utilisation de toute thérapie biologique ou médicament expérimental dans les 3 mois ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le dépistage.
8. Immunoglobulines administrées par IV (IVIg), ou voie intramusculaire, ou plasmaphérèse/échange de plasma (PE) dans les 4 semaines précédant le dépistage.
9. Avoir une maladie auto-immune connue autre que MG qui interférerait avec le déroulement et la conduite de l'étude (telle qu'une maladie thyroïdienne non contrôlée ou une polyarthrite rhumatoïde sévère).
10. Avoir reçu des vaccinations dans les 4 semaines précédant le dépistage ou avoir des vaccinations prévues pendant l'étude.
11. Avoir des antécédents de malignité, y compris de thymome malin, ou de troubles myéloprolifératifs ou lymphoprolifératifs à tout moment, à moins qu'ils ne soient jugés guéris par un traitement adéquat sans preuve de récidive pendant ≥ 5 ans avant le dépistage. Les patients atteints de cancers de la peau non mélaniques complètement excisés (tels que le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde) ou d'un carcinome cervical in situ seraient autorisés à tout moment.
12. Avoir des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois avant le dépistage, ou une angine de poitrine sévère/instable, une arythmie, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique New York Heart Association (NYHA) de classe III ou IV, ou une hypertension non contrôlée.
13. Avoir des preuves cliniques de maladies aiguës ou chroniques importantes instables ou incontrôlées (c. de l'étude ou exposer le patient à un risque excessif.
14. Chirurgie antérieure majeure (par exemple, remplacement d'une valve cardiaque, remplacement de la hanche) qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque pour la sécurité du patient ou interfère avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
15. Thymectomie lorsqu'elle est effectuée moins de 3 mois avant le dépistage.
16. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques / substances dans les 2 ans précédant le dépistage selon l'opinion de l'investigateur.