Un estudio para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de ARGX-113 en pacientes con miastenia grave que tienen debilidad muscular generalizada

Criterios de inclusión:

1. Tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio, proporcionar un consentimiento informado por escrito (incluido el consentimiento para el uso y la divulgación de información de salud relacionada con la investigación) y cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio (incluidas las visitas requeridas del estudio).
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años.

3. Diagnóstico de MG autoinmune con debilidad muscular generalizada que cumple con los criterios clínicos para el diagnóstico de MG según lo definido por la clasificación clínica Clase II, III o IVa de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA), y probablemente no necesite un respirador durante la duración de el estudio a juicio del investigador.

   La confirmación del diagnóstico debe ser documentada y respaldada por:

   • Prueba serológica positiva para anticuerpos anti-AChR antes de la selección y
   • al menos 1 de las siguientes 3 pruebas: (i) Historial de prueba de transmisión neuromuscular anormal demostrada por electromiografía de fibra única o estimulación nerviosa repetitiva o (ii) Historial de prueba de cloruro de edrofonio positiva, o (iii) El paciente ha demostrado una mejoría en los signos de MG en inhibidores orales de la colinesterasa evaluados por el médico tratante.
4. Una puntuación total de ≥ 5 en MG ADL en la selección y al inicio con más del 50 % de esta puntuación atribuida a elementos no oculares.

5. Los pacientes deben estar en una dosis estable de su tratamiento MG antes de la aleatorización. Para los pacientes que reciben AZA, otros AINE, esteroides y/o inhibidores de la colinesterasa como medicamentos concomitantes, se aplicarán las siguientes condiciones:

   • AZA: tratamiento iniciado hace al menos 12 meses y sin cambios de dosis en los últimos 6 meses antes de la selección.
   • Tratamiento con otros AINE (p. ej., metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil y ciclofosfamida) iniciado hace al menos 6 meses y sin cambios de dosis en los últimos 3 meses antes de la selección.
   • Tratamiento con esteroides iniciado al menos 3 meses antes y sin cambios de dosis en el último mes antes de la Selección.
   • Inhibidores de la colinesterasa: estar en una dosis estable durante >2 semanas antes de la selección.

   Nota: los inhibidores de la colinesterasa deben mantenerse durante al menos 12 horas de acuerdo con el manual revisado para la prueba QMG según lo recomendado por Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), antes de las evaluaciones MGQoL15r, MG-ADL, QMG y MGC.

6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita 1 antes de la administración de IMP. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las participantes femeninas a menos que sean posmenopáusicas (definidas por amenorrea continua) durante al menos 2 años con una hormona foliculoestimulante (FSH) > 40 UI/L o que sean esterilizadas quirúrgicamente (es decir, que hayan tenido una histerectomía, ooforectomía bilateral, o tiene ligadura de trompas documentada actual o cualquier otro procedimiento de esterilización femenina permanente). La determinación de los niveles de FSH se puede usar para confirmar el estado posmenopáusico en pacientes amenorreicas que no reciben terapia de reemplazo hormonal si el resultado de la prueba está dentro del rango posmenopáusico según el laboratorio central.
7. Las mujeres participantes en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, una tasa de embarazo de menos del 1 % por año) durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción del IMP. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la anticoncepción hormonal combinada asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica), la anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), los dispositivos intrauterinos (DIU), el sistema liberador de hormonas intrauterino ( SIU), verdadera abstinencia sexual (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante), oclusión tubárica bilateral o una participante mujer que no está en edad fértil. Las participantes femeninas y las parejas femeninas de los participantes masculinos del estudio que usan un anticonceptivo hormonal también deben usar un método de barrera (es decir, condón o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda]) y deben haber estado estables con su tratamiento anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas. antes de la proyección.
8. Se pueden incluir pacientes masculinos esterilizados que se hayan sometido a una vasectomía con aspermia documentada posterior al procedimiento. Además, se debe advertir a los pacientes varones que no donen esperma durante este período desde la firma del Formulario de consentimiento informado (ICF), durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la última administración de IMP. Los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz de doble barrera (p. ej., condón con crema o jalea espermicida, 1 método hormonal más 1 método de barrera o 2 métodos de barrera simultáneos). Se pueden incluir pacientes varones que practiquen una verdadera abstinencia sexual (cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante).

Criterio de exclusión:

1. Hembras que están embarazadas o lactando.
2. MGFA Clase I, IVb y V.
3. Tiene una infección activa, una infección grave reciente (es decir, que requiere terapia antimicrobiana inyectable u hospitalización) dentro de las 8 semanas anteriores a la Selección; o antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o Mycobacterium tuberculosis. Los pacientes deben tener resultados negativos en las pruebas para el antígeno de superficie del VHB, el anticuerpo central del VHB, el anticuerpo contra el VHC, los anticuerpos contra el VIH 1 y 2, y una prueba QuantiFERON®-TB Gold negativa en la selección. A los pacientes con un resultado indeterminado de la prueba QuantiFERON®-TB Gold se les permitirá una nueva prueba; si no es negativo en la nueva prueba, el paciente será excluido.

4. En la selección, tiene anomalías de laboratorio clínicamente significativas o las siguientes:

   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) > 2 x límite superior normal (ULN).
   • Bilirrubina sérica total de > 1,5 x LSN (excepto hiperbilirrubinemia de grado 1 debido únicamente a un diagnóstico médico de síndrome de Gilbert).
   • Creatinina sérica > 1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (utilizando la fórmula de creatinina para la epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI]).
   • Proteinuria clínicamente significativa (es decir, > 3 x LSN).
   • Hemoglobina ≤ 9 g/L.
   • Hormona estimulante de la tiroides o tiroglobulina fuera del rango normal del laboratorio central.
   • Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,2 x LSN.
   • Nivel de inmunoglobulina G total < 6 g/L.
5. Índice de masa corporal (IMC) en la selección ≥ 35 kg/m2.
6. Uso de rituximab, belimumab, eculizumab o cualquier anticuerpo monoclonal para la inmunomodulación dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Los pacientes con exposición previa a rituximab deben tener recuentos de CD19 dentro del rango normal según el laboratorio central en la selección.
7. Uso de cualquier terapia biológica o fármaco en investigación dentro de los 3 meses o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la Selección.
8. Inmunoglobulinas administradas por vía IV (IVIg), vía intramuscular o plasmaféresis/recambio de plasma (PE) dentro de las 4 semanas previas a la selección.
9. Tener una enfermedad autoinmune conocida distinta de la MG que podría interferir con el curso y la realización del estudio (como enfermedad tiroidea no controlada o AR grave).
10. Haber recibido vacunas dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o tener alguna vacuna planificada durante el estudio.
11. Tener antecedentes de malignidad, incluido timoma maligno, o trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos en cualquier momento, a menos que se considere curado con un tratamiento adecuado sin evidencia de recurrencia durante ≥5 años antes de la selección. Los pacientes con cánceres de piel no melanoma completamente extirpados (como el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas) o el carcinoma de cuello uterino in situ estarían permitidos en cualquier momento.
12. Tener antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los últimos 12 meses antes de la selección, o angina grave/inestable actual, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o hipertensión no controlada.
13. Tener evidencia clínica de enfermedades agudas o crónicas significativas, inestables o no controladas (es decir, enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, endocrinológicas, hepáticas, renales, neurológicas, malignas o infecciosas) que, en opinión del investigador, podrían confundir los resultados. del estudio o poner al paciente en un riesgo indebido.
14. Cirugía mayor anterior (p. ej., reemplazo de válvula cardíaca, reemplazo de cadera) que, en opinión del investigador, representa un riesgo para la seguridad del paciente o interfiere con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
15. Timectomía cuando se realiza < 3 meses antes de la selección.
16. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas/químicos/sustancias dentro de los 2 años anteriores a la selección según la opinión del investigador.