Een studie om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van ARGX-113 te evalueren bij patiënten met myasthenia gravis die gegeneraliseerde spierzwakte hebben

Inclusiecriteria:

1. In staat zijn om de vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (inclusief toestemming voor het gebruik en de openbaarmaking van onderzoeksgerelateerde gezondheidsinformatie) en te voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol (inclusief vereiste studiebezoeken).
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar.

3. Diagnose van auto-immuun MG met gegeneraliseerde spierzwakte die voldoet aan de klinische criteria voor de diagnose van MG zoals gedefinieerd door de Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Klinische classificatie klasse II, III of IVa, en waarschijnlijk geen beademingsapparaat nodig heeft voor de duur van het onderzoek zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   De bevestiging van de diagnose moet worden gedocumenteerd en ondersteund door:

   • Positieve serologische test voor anti-AChR-antilichamen vóór screening en
   • ten minste 1 van de volgende 3 tests: (i) Voorgeschiedenis van abnormale neuromusculaire transmissietest aangetoond door single-fiber elektromyografie of herhaalde zenuwstimulatie of (ii) Voorgeschiedenis van positieve edrofoniumchloride-test, of (iii) Patiënt heeft verbetering van MG-symptomen aangetoond op orale cholinesteraseremmers zoals beoordeeld door de behandelend arts.
4. Een totaalscore van ≥ 5 op de MG ADL bij Screening en Baseline waarbij meer dan 50% van deze score wordt toegeschreven aan niet-oculaire items.

5. Patiënten moeten voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis van hun MG-behandeling krijgen. Voor patiënten die gelijktijdig AZA, andere NSID's, steroïden en/of cholinesteraseremmers krijgen, zijn de volgende voorwaarden van toepassing:

   • AZA: behandeling is ten minste 12 maanden geleden gestart en geen dosisveranderingen in de laatste 6 maanden vóór screening.
   • Behandeling met andere NSID's (bijv. methotrexaat, ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en cyclofosfamide) die ten minste 6 maanden geleden is gestart en geen dosisveranderingen in de laatste 3 maanden vóór de screening.
   • Behandeling met steroïden gestart ten minste 3 maanden vóór de screening en geen dosisveranderingen in de laatste maand vóór de screening.
   • Cholinesteraseremmers: een stabiele dosis hebben gedurende >2 weken vóór de screening.

   Opmerking: cholinesteraseremmers moeten ten minste 12 uur worden vastgehouden in overeenstemming met de herziene handleiding voor de QMG-test, zoals aanbevolen door de Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), vóór de MGQoL15r-, MG-ADL-, QMG- en MGC-beoordelingen.

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij bezoek 1 voorafgaand aan de toediening van IMP. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als alle vrouwelijke deelnemers, tenzij ze postmenopauzaal zijn (gedefinieerd door continue amenorroe) gedurende ten minste 2 jaar met een follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 IE/L of chirurgisch steriel zijn (d.w.z. die een hysterectomie hebben ondergaan, bilaterale ovariëctomie, of een huidige gedocumenteerde afbinding van de eileiders of een andere permanente vrouwelijke sterilisatieprocedure). Bepaling van FSH-spiegels kan worden gebruikt om de postmenopauzale status te bevestigen bij amenorroepatiënten die geen hormonale substitutietherapie ondergaan als het testresultaat binnen het postmenopauzale bereik valt volgens het centrale laboratorium.
7. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een zwangerschapspercentage van minder dan 1% per jaar) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na stopzetting van het IMP. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer gecombineerde hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), intra-uteriene apparaten (IUD's), intra-uterien hormoonafgevend systeem ( IUS), echte seksuele onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer), bilaterale occlusie van de eileiders, of een vrouwelijke deelnemer die niet in de vruchtbare leeftijd is. Vrouwelijke deelnemers en vrouwelijke partners van mannelijke studiedeelnemers die een hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken (d.w.z. condoom of occlusieve dop [diafragma of cervicale/gewelfkapjes]) en moeten hun hormonale anticonceptiebehandeling gedurende ten minste 4 weken stabiel hebben ondergaan voor de screening.
8. Gesteriliseerde mannelijke patiënten die een vasectomie hebben ondergaan met gedocumenteerde aspermie na de procedure kunnen worden opgenomen. Bovendien moet mannelijke patiënten worden geadviseerd geen sperma te doneren gedurende deze periode vanaf de ondertekening van het Informed Consent Form (ICF), tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van IMP. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een effectieve methode van dubbele barrière-anticonceptie gebruiken (bijv. condoom met zaaddodende crème of gelei, 1 hormonale plus 1 barrièremethode of 2 gelijktijdige barrièremethoden). Mannelijke patiënten die echte seksuele onthouding beoefenen (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer) kunnen worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. MGFA klasse I, IVb en V.
3. Een actieve infectie hebben, een recente ernstige infectie (d.w.z. waarvoor injecteerbare antimicrobiële therapie of ziekenhuisopname nodig is) binnen de 8 weken voorafgaand aan de screening; of geschiedenis van of bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of Mycobacterium tuberculosis. Patiënten moeten bij de screening negatieve testresultaten hebben voor HBV-oppervlakteantigeen, HBV-kernantilichaam, HCV-antilichaam, HIV 1- en 2-antilichamen en een negatieve QuantiFERON®-TB Gold-test. Patiënten met een onbepaald QuantiFERON®-TB Gold-testresultaat krijgen één hertest; indien niet negatief bij hertesten, wordt de patiënt uitgesloten.

4. Bij screening klinisch significante laboratoriumafwijkingen hebben of zoals hieronder:

   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) > 2 x bovengrens van normaal (ULN).
   • Totaal serumbilirubine > 1,5 x ULN (behalve graad 1 hyperbilirubinemie uitsluitend vanwege een medische diagnose van het syndroom van Gilbert).
   • Serumcreatinine > 1,5 mg/dL en creatinineklaring < 50 ml/min (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-Creatinine-formule).
   • Klinisch significante proteïnurie (d.w.z. > 3 x ULN).
   • Hemoglobine ≤ 9 g/L.
   • Schildklierstimulerend hormoon of thyroglobuline buiten het normale bereik van het centrale laboratorium.
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Totaal immunoglobuline G-gehalte < 6 g/L.
5. Body Mass Index (BMI) bij screening ≥ 35 kg/m2.
6. Gebruik van rituximab, belimumab, eculizumab of een monoklonaal antilichaam voor immunomodulatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan rituximab moeten CD19-tellingen binnen het normale bereik hebben volgens het centrale laboratorium bij de screening.
7. Gebruik van een biologische therapie of een onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) vóór de screening.
8. Immunoglobulinen toegediend via IV (IVIg), of intramusculaire route, of plasmaferese/plasma-uitwisseling (PE) binnen 4 weken vóór de screening.
9. Een andere auto-immuunziekte hebben gehad dan MG die het verloop en de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren (zoals een ongecontroleerde schildklieraandoening of ernstige RA).
10. Vaccinaties hebben gekregen binnen 4 weken voor de screening of vaccinaties gepland hebben tijdens het onderzoek.
11. Een voorgeschiedenis hebben van maligniteiten, waaronder maligne thymoom, of myeloproliferatieve of lymfoproliferatieve aandoeningen, op enig moment, tenzij geacht genezen te zijn door adequate behandeling zonder bewijs van recidief gedurende ≥5 jaar vóór de screening. Patiënten met volledig weggesneden niet-melanome huidkankers (zoals basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom) of cervicaal carcinoom in situ zouden op elk moment kunnen worden toegestaan.
12. Een voorgeschiedenis hebben van cerebrovasculair accident of myocardinfarct in de laatste 12 maanden vóór de screening, of huidige ernstige/instabiele angina pectoris, aritmie, symptomatisch congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of ongecontroleerde hypertensie.
13. Klinisch bewijs hebben van significante onstabiele of ongecontroleerde acute of chronische ziekten (d.w.z. cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, gastro-intestinale, endocrinologische, hepatische, nier-, neurologische, maligniteit of infectieziekten) die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten zouden kunnen verwarren van de studie of de patiënt onnodig in gevaar brengen.
14. Grote operatie in het verleden (bijv. hartklepvervanging, heupvervanging) die naar de mening van de onderzoeker een risico vormt voor de veiligheid van de patiënt of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek verstoort.
15. Thymectomie indien uitgevoerd < 3 maanden voorafgaand aan de screening.
16. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of misbruik van drugs/chemicaliën/drugs binnen 2 jaar vóór de screening volgens de mening van de onderzoeker.