Studie k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky ARGX-113 u pacientů s myasthenia gravis, kteří mají generalizovanou svalovou slabost

Kritéria pro zařazení:

1. Mít schopnost porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas (včetně souhlasu s použitím a zveřejněním zdravotních informací souvisejících s výzkumem) a dodržovat postupy protokolu studie (včetně požadovaných studijních návštěv).
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.

3. Diagnóza autoimunitní MG s generalizovanou svalovou slabostí splňující klinická kritéria pro diagnózu MG definovaná klinickou klasifikací MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) třídy II, III nebo IVa a pravděpodobně nebude potřebovat respirátor po dobu trvání studie podle posouzení vyšetřovatelem.

   Potvrzení diagnózy by mělo být zdokumentováno a podpořeno:

   • Pozitivní sérologický test na protilátky anti-AChR před screeningem a
   • alespoň 1 z následujících 3 testů: (i) Anamnéza abnormálního neuromuskulárního přenosu prokázaného jednovláknovou elektromyografií nebo opakovanou nervovou stimulací nebo (ii) Anamnéza pozitivního testu na edrofoniumchlorid nebo (iii) Pacient prokázal zlepšení příznaků MG na perorálních inhibitorech cholinesterázy podle posouzení ošetřujícího lékaře.
4. Celkové skóre ≥ 5 na MG ADL při screeningu a výchozím stavu, přičemž více než 50 % tohoto skóre bylo připsáno neokulárním položkám.

5. Před randomizací se vyžaduje, aby pacienti užívali stabilní dávku své MG léčby. Pro pacienty, kteří užívají AZA, jiné NSID, steroidy a/nebo inhibitory cholinesterázy jako souběžnou léčbu, budou platit následující podmínky:

   • AZA: léčba zahájena nejméně před 12 měsíci a žádné změny dávky během posledních 6 měsíců před screeningem.
   • Léčba jinými nesteroidními protizánětlivými léky (např. methotrexát, cyklosporin, takrolimus, mykofenolát mofetil a cyklofosfamid) byla zahájena nejméně před 6 měsíci a během posledních 3 měsíců před screeningem nedošlo k žádným změnám v dávce.
   • Léčba steroidy byla zahájena nejméně 3 měsíce před screeningem a v posledním měsíci před screeningem nedošlo k žádným změnám v dávce.
   • Inhibitory cholinesterázy: být na stabilní dávce po dobu > 2 týdnů před screeningem.

   Poznámka: Před hodnocením MGQoL15r, MG-ADL, QMG a MGC musí být inhibitory cholinesterázy drženy alespoň 12 hodin v souladu s revidovaným manuálem pro test QMG, jak doporučuje Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA).

6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči při návštěvě 1 před podáním IMP. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny účastnice, pokud nejsou postmenopauzální (definované kontinuální amenoreou) po dobu alespoň 2 let s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 IU/l nebo nejsou chirurgicky sterilní (tj. po hysterektomii, bilaterální ooforektomie nebo mají aktuálně dokumentovanou tubární ligaci nebo jakýkoli jiný trvalý ženský sterilizační postup). Stanovení hladin FSH lze použít k potvrzení postmenopauzálního stavu u pacientek s amenoreou, které neužívají hormonální substituční terapii, pokud je výsledek testu v postmenopauzálním rozmezí podle centrální laboratoře.
7. Účastnice ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (tj. míra otěhotnění nižší než 1 % za rok) během studie a po dobu 90 dnů po ukončení IMP. Mezi adekvátní antikoncepční metody patří kombinovaná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (orální, injekční, implantovatelná), nitroděložní tělíska (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony ( IUS), skutečná sexuální abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka), bilaterální tubární okluze nebo účastnice, která není v plodném věku. Ženy a partnerky mužských účastníků studie, kteří užívají hormonální antikoncepci, musí také používat bariérovou metodu (tj. kondom nebo okluzivní čepici [bránice nebo cervikální čepice]) a měli by být stabilní na hormonální antikoncepční léčbě po dobu alespoň 4 týdnů. před Screeningem.
8. Mohou být zahrnuti i sterilizovaní mužští pacienti, kteří prodělali vazektomii s dokumentovanou aspermií po výkonu. Kromě toho musí být mužští pacienti upozorněni, aby nedarovali sperma během tohoto období od podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF), po celou dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po posledním podání IMP. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat účinnou metodu dvojité bariérové ​​antikoncepce (např. kondom se spermicidním krémem nebo želé, 1 hormonální plus 1 bariérová metoda nebo 2 simultánní bariérové ​​metody). Mohou být zahrnuti muži, kteří praktikují skutečnou sexuální abstinenci (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka).

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
2. MGFA třídy I, IVb a V.
3. mít aktivní infekci, nedávnou závažnou infekci (tj. vyžadující injekční antimikrobiální léčbu nebo hospitalizaci) během 8 týdnů před screeningem; nebo anamnéza nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo Mycobacterium tuberculosis. Pacienti musí mít při screeningu negativní výsledky testu na povrchový antigen HBV, jádrovou protilátku HBV, protilátku HCV, protilátky HIV 1 a 2 a negativní test QuantiFERON®-TB Gold. Pacientům s neurčitým výsledkem testu QuantiFERON®-TB Gold bude umožněn jeden opakovaný test; není-li při opakovaném testování negativní, bude pacient vyloučen.

4. Při screeningu mít klinicky významné laboratorní abnormality nebo níže:

   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) > 2 x horní hranice normy (ULN).
   • Celkový sérový bilirubin > 1,5 x ULN (kromě hyperbilirubinémie 1. stupně pouze kvůli lékařské diagnóze Gilbertova syndromu).
   • Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl a clearance kreatininu < 50 ml/min (s použitím vzorce pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI]-kreatinin).
   • Klinicky významná proteinurie (tj. > 3 x ULN).
   • Hemoglobin ≤ 9 g/l.
   • Hormon stimulující štítnou žlázu nebo tyreoglobulin mimo centrální laboratorní normální rozmezí.
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Celková hladina imunoglobulinu G < 6 g/l.
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) při screeningu ≥ 35 kg/m2.
6. Použití rituximabu, belimumabu, eculizumabu nebo jakékoli monoklonální protilátky k imunomodulaci během 6 měsíců před první dávkou. Pacienti s předchozí expozicí rituximabu musí mít počet CD19 v normálním rozmezí podle centrální laboratoře při screeningu.
7. Použití jakékoli biologické terapie nebo hodnoceného léčiva během 3 měsíců nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před Screeningem.
8. Imunoglobuliny podané IV (IVIg) nebo intramuskulární cestou nebo plazmaferézou/výměnou plazmy (PE) během 4 týdnů před screeningem.
9. Máte známé autoimunitní onemocnění jiné než MG, které by interferovalo s průběhem a prováděním studie (jako je nekontrolované onemocnění štítné žlázy nebo těžká RA).
10. Absolvovali vakcinaci během 4 týdnů před screeningem nebo mají jakékoli očkování naplánované během studie.
11. Mít v anamnéze malignitu, včetně maligního thymomu, nebo myeloproliferativních či lymfoproliferativních poruch kdykoli, pokud nebyly po dobu ≥ 5 let před screeningem považovány za vyléčené adekvátní léčbou bez známek recidivy. Pacienti s kompletně vyříznutými nemelanomovými rakovinami kůže (jako je bazaliom nebo spinocelulární karcinom) nebo s karcinomem děložního čípku in situ budou povoleni kdykoli.
12. Máte v anamnéze cerebrovaskulární příhodu nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců před screeningem nebo současnou těžkou/nestabilní anginu pectoris, arytmii, symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nekontrolovanou hypertenzi.
13. mít klinické důkazy o významných nestabilních nebo nekontrolovaných akutních nebo chronických onemocněních (tj. kardiovaskulárních, plicních, hematologických, gastrointestinálních, endokrinologických, jaterních, ledvinových, neurologických, maligních nebo infekčních onemocněních), které by podle názoru zkoušejícího mohly zkreslit výsledky studie nebo vystavit pacienta nepřiměřenému riziku.
14. Velká prodělaná operace (např. náhrada srdeční chlopně, náhrada kyčelního kloubu), která podle názoru zkoušejícího představuje riziko pro bezpečnost pacienta nebo narušuje hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
15. Thymektomie při provedení < 3 měsíce před screeningem.
16. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog/chemikálií/látek během 2 let před screeningem podle názoru zkoušejícího.