Uno studio per valutare la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica dell'ARGX-113 nei pazienti con miastenia grave che hanno debolezza muscolare generalizzata

Criterio di inclusione:

1. Avere la capacità di comprendere i requisiti dello studio, fornire il consenso informato scritto (incluso il consenso per l'uso e la divulgazione di informazioni sanitarie relative alla ricerca) e rispettare le procedure del protocollo di studio (comprese le visite di studio richieste).
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.

3. Diagnosi di MG autoimmune con debolezza muscolare generalizzata che soddisfa i criteri clinici per la diagnosi di MG come definito dalla Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Classificazione clinica di classe II, III o IVa e probabilmente non necessita di un respiratore per la durata di lo studio come giudicato dal ricercatore.

   La conferma della diagnosi dovrebbe essere documentata e supportata da:

   • Test sierologico positivo per anticorpi anti-AChR prima dello screening e
   • almeno 1 dei seguenti 3 test: (i) Anamnesi di test di trasmissione neuromuscolare anormale dimostrata dall'elettromiografia a singola fibra o da stimolazione nervosa ripetitiva o (ii) Anamnesi di test di edrofonio cloruro positivo, o (iii) Il paziente ha dimostrato un miglioramento dei segni della MG sugli inibitori orali della colinesterasi come valutato dal medico curante.
4. Un punteggio totale ≥ 5 sull'ADL MG allo screening e al basale con oltre il 50% di questo punteggio attribuito a elementi non oculari.

5. I pazienti devono assumere una dose stabile del loro trattamento con MG prima della randomizzazione. Per i pazienti che ricevono AZA, altri FANS, steroidi e/o inibitori della colinesterasi come farmaci concomitanti si applicano le seguenti condizioni:

   • AZA: trattamento iniziato almeno 12 mesi fa e nessuna modifica della dose negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
   • Trattamento con altri NSID (ad es. metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile e ciclofosfamide) iniziato almeno 6 mesi fa e nessun cambiamento della dose negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
   • Trattamento con steroidi iniziato almeno 3 mesi prima e nessuna modifica della dose nell'ultimo mese prima dello screening.
   • Inibitori della colinesterasi: mantenere una dose stabile per >2 settimane prima dello screening.

   Nota: gli inibitori della colinesterasi devono essere conservati per almeno 12 ore in linea con il manuale rivisto per il test QMG come raccomandato dalla Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), prima delle valutazioni MGQoL15r, MG-ADL, QMG e MGC.

6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla Visita 1 prima della somministrazione di IMP. Le donne in età fertile sono definite come tutte le partecipanti di sesso femminile a meno che non siano in postmenopausa (definita da amenorrea continua) da almeno 2 anni con un ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 UI/L o siano chirurgicamente sterili (ovvero, che hanno subito un'isterectomia, ovariectomia bilaterale, o avere una legatura delle tube documentata in corso o qualsiasi altra procedura di sterilizzazione femminile permanente). La determinazione dei livelli di FSH può essere utilizzata per confermare lo stato postmenopausale in pazienti amenorroiche non in terapia ormonale sostitutiva se il risultato del test rientra nell'intervallo postmenopausale secondo il laboratorio centrale.
7. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero, tasso di gravidanza inferiore all'1% all'anno) durante lo studio e per 90 giorni dopo l'interruzione dell'IMP. Metodi contraccettivi adeguati includono contraccezione ormonale combinata associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), dispositivi intrauterini (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino ( IUS), vera astinenza sessuale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante), occlusione tubarica bilaterale o una partecipante di sesso femminile che non è in età fertile. Le partecipanti di sesso femminile e le partner di sesso femminile dei partecipanti allo studio di sesso maschile che utilizzano un contraccettivo ormonale devono anche utilizzare un metodo di barriera (ad es. Preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/della volta]) e devono essere stati stabili durante il loro trattamento contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della proiezione.
8. Possono essere inclusi pazienti di sesso maschile sterilizzati che hanno subito una vasectomia con aspermia documentata dopo la procedura. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono essere avvisati di non donare sperma durante questo periodo dalla firma del modulo di consenso informato (ICF), per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un metodo efficace di contraccezione a doppia barriera (ad es. preservativo con crema o gelatina spermicida, 1 metodo ormonale più 1 di barriera o 2 metodi di barriera simultanei). Possono essere inclusi pazienti maschi che praticano una vera astinenza sessuale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante).

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. MGFA Classe I, IVb e V.
3. Avere un'infezione attiva, un'infezione grave recente (ovvero, che richieda terapia antimicrobica iniettabile o ricovero in ospedale) nelle 8 settimane precedenti lo screening; o storia o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o Mycobacterium tuberculosis. I pazienti devono avere risultati negativi al test per l'antigene di superficie dell'HBV, l'anticorpo centrale dell'HBV, l'anticorpo dell'HCV, gli anticorpi dell'HIV 1 e 2 e un test QuantiFERON®-TB Gold negativo allo Screening. Ai pazienti con un risultato indeterminato del test QuantiFERON®-TB Gold verrà concesso un nuovo test; se non negativo al riesame, il paziente verrà escluso.

4. Allo screening, presenta anomalie di laboratorio clinicamente significative o come di seguito:

   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina sierica totale > 1,5 x ULN (ad eccezione dell'iperbilirubinemia di grado 1 dovuta esclusivamente a una diagnosi medica della sindrome di Gilbert).
   • Creatinina sierica > 1,5 mg/dL e clearance della creatinina < 50 ml/min (utilizzando la formula Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-Creatinine).
   • Proteinuria clinicamente significativa (cioè > 3 x ULN).
   • Emoglobina ≤ 9 g/L.
   • Ormone stimolante la tiroide o tireoglobulina al di fuori del range normale del laboratorio centrale.
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Livello di immunoglobulina G totale < 6 g/L.
5. Indice di massa corporea (BMI) allo screening ≥ 35 kg/m2.
6. Uso di rituximab, belimumab, eculizumab o qualsiasi anticorpo monoclonale per l'immunomodulazione entro 6 mesi prima della prima somministrazione. I pazienti con precedente esposizione a rituximab devono avere conte di CD19 entro l'intervallo normale secondo il laboratorio centrale allo Screening.
7. Uso di qualsiasi terapia biologica o farmaco sperimentale entro 3 mesi o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più lungo) prima dello screening.
8. Immunoglobuline somministrate per via endovenosa (IVIg), o per via intramuscolare, o plasmaferesi/scambio plasmatico (PE) entro 4 settimane prima dello screening.
9. Avere una malattia autoimmune nota diversa dalla MG che interferirebbe con il decorso e la conduzione dello studio (come una malattia tiroidea incontrollata o una grave AR).
10. - Avere ricevuto vaccinazioni entro 4 settimane prima dello screening o avere vaccinazioni pianificate durante lo studio.
11. Avere una storia di malignità, incluso timoma maligno, o disturbi mieloproliferativi o linfoproliferativi in ​​​​qualsiasi momento, a meno che non ritenuti curati da un trattamento adeguato senza evidenza di recidiva per ≥5 anni prima dello screening. I pazienti con tumori cutanei non melanoma completamente asportati (come carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose) o carcinoma cervicale in situ sarebbero consentiti in qualsiasi momento.
12. Avere una storia di incidente cerebrovascolare o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi prima dello screening, o angina grave/instabile in corso, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o ipertensione incontrollata.
13. Avere evidenza clinica di significative malattie acute o croniche instabili o incontrollate (ad es. malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, gastrointestinali, endocrinologiche, epatiche, renali, neurologiche, maligne o infettive) che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero confondere i risultati dello studio o esporre il paziente a un rischio eccessivo.
14. Interventi chirurgici precedenti importanti (ad esempio, sostituzione della valvola cardiaca, sostituzione dell'anca) che, a parere dello sperimentatore, rappresentano un rischio per la sicurezza del paziente o interferiscono con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
15. Timectomia se eseguita < 3 mesi prima dello screening.
16. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe / sostanze chimiche / sostanze entro 2 anni prima dello screening secondo l'opinione dello sperimentatore.