En studie for å evaluere sikkerheten, effekten og farmakokinetikken til ARGX-113 hos pasienter med myasthenia gravis som har generalisert muskelsvakhet

Inklusjonskriterier:

1. Ha evnen til å forstå kravene til studien, gi skriftlig informert samtykke (inkludert samtykke til bruk og utlevering av forskningsrelatert helseinformasjon), og overholde studieprotokollens prosedyrer (inkludert nødvendige studiebesøk).
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år.

3. Diagnose av autoimmun MG med generalisert muskelsvakhet som oppfyller de kliniske kriteriene for diagnose av MG som definert av Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Clinical Classification Class II, III eller IVa, og har sannsynligvis ikke behov for respirator i løpet av varigheten av studien som bedømt av etterforskeren.

   Bekreftelsen av diagnosen bør dokumenteres og støttes av:

   • Positiv serologisk test for anti-AChR antistoffer før screening og
   • minst 1 av følgende 3 tester: (i) Anamnese med unormal nevromuskulær transmisjonstest demonstrert ved enkeltfiberelektromyografi eller repeterende nervestimulering eller (ii) Anamnese med positiv edrofoniumkloridtest, eller (iii) Pasienten har vist forbedring i MG-tegn på orale kolinesterasehemmere vurdert av behandlende lege.
4. En total poengsum på ≥ 5 på MG ADL ved screening og baseline med mer enn 50 % av denne poengsummen tilskrevet ikke-okulære gjenstander.

5. Pasienter må ha en stabil dose av MG-behandlingen før randomisering. For pasienter som får AZA, andre NSIDs, steroider og/eller kolinesterasehemmere som samtidig medisinering, vil følgende forhold gjelde:

   • AZA: behandling startet for minst 12 måneder siden og ingen doseendringer de siste 6 månedene før screening.
   • Andre NSID-er (f.eks. metotreksat, cyklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil og cyklofosfamid) behandling startet for minst 6 måneder siden og ingen doseendringer de siste 3 månedene før screening.
   • Behandling med steroider startet minst 3 måneder før og ingen doseendringer den siste måneden før screening.
   • Kolinesterasehemmere: være på en stabil dose i >2 uker før screening.

   Merk: kolinesterasehemmere må holdes i minst 12 timer i samsvar med den reviderte manualen for QMG-testen som anbefalt av Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), før MGQoL15r-, MG-ADL-, QMG- og MGC-vurderingene.

6. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved besøk 1 før administrering av IMP. Kvinner i fertil alder er definert som alle kvinnelige deltakere med mindre de er postmenopausale (definert ved kontinuerlig amenoré) i minst 2 år med et follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 IE/L eller er kirurgisk sterile (dvs. som hadde en hysterektomi, bilateral ooforektomi, eller har nåværende dokumentert tubal ligering eller annen permanent steriliseringsprosedyre hos kvinner). Bestemmelse av FSH-nivåer kan brukes til å bekrefte postmenopausal status hos amenoréiske pasienter som ikke er på hormonell erstatningsterapi hvis testresultatet er innenfor postmenopausal området i henhold til sentrallaboratoriet.
7. Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre enn 1 % per år) under studien og i 90 dager etter seponering av IMP. Adekvate prevensjonsmetoder inkluderer kombinert hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar), intrauterine enheter (spiraler), intrauterint hormonfrigjørende system ( IUS), ekte seksuell avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren), bilateral tubal okklusjon eller en kvinnelig deltaker som ikke er i fertil alder. Kvinnelige deltakere og kvinnelige partnere til mannlige studiedeltakere som bruker et hormonelt prevensjonsmiddel, må også bruke en barrieremetode (dvs. kondom eller okklusive hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter]) og bør ha vært stabile på sin hormonelle prevensjonsbehandling i minst 4 uker før screening.
8. Steriliserte mannlige pasienter som har hatt vasektomi med dokumentert aspermi etter prosedyre kan inkluderes. I tillegg må mannlige pasienter rådes til ikke å donere sæd i denne perioden fra signering av Informed Consent Form (ICF), gjennom hele studiens varighet og i 90 dager etter siste administrering av IMP. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke effektiv prevensjonsmetode med dobbel barriere (f.eks. kondom med sæddrepende krem ​​eller gelé, 1 hormonell pluss 1 barrieremetode eller 2 samtidige barrieremetoder). Mannlige pasienter som praktiserer ekte seksuell avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren) kan inkluderes.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammende.
2. MGFA klasse I, IVb og V.
3. Har en aktiv infeksjon, en nylig alvorlig infeksjon (dvs. krever injiserbar antimikrobiell behandling eller sykehusinnleggelse) innen 8 uker før screening; eller historie med eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller Mycobacterium tuberculosis. Pasienter må ha negative testresultater for HBV-overflateantigen, HBV-kjerneantistoff, HCV-antistoff, HIV 1- og 2-antistoffer og en negativ QuantiFERON®-TB Gold-test ved screening. Pasienter med et ubestemt QuantiFERON®-TB Gold-testresultat vil tillates én ny test; hvis ikke negativ ved retesting, vil pasienten bli ekskludert.

4. Ved screening, ha klinisk signifikante laboratorieavvik eller som nedenfor:

   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) > 2 x øvre normalgrense (ULN).
   • Totalt serumbilirubin på > 1,5 x ULN (unntatt grad 1 hyperbilirubinemi utelukkende på grunn av en medisinsk diagnose av Gilberts syndrom).
   • Serumkreatinin > 1,5 mg/dL og kreatininclearance < 50 ml/min (ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-kreatinin-formelen).
   • Klinisk signifikant proteinuri (dvs. > 3 x ULN).
   • Hemoglobin ≤ 9 g/L.
   • Skjoldbruskstimulerende hormon eller tyroglobulin utenfor det sentrale laboratoriets normalområde.
   • International normalized ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Totalt immunglobulin G-nivå < 6 g/L.
5. Kroppsmasseindeks (BMI) ved screening ≥ 35 kg/m2.
6. Bruk av rituximab, belimumab, eculizumab eller et hvilket som helst monoklonalt antistoff for immunmodulering innen 6 måneder før første dosering. Pasienter med tidligere eksponering for rituximab må ha CD19-tall innenfor normalområdet i henhold til sentrallaboratoriet ved Screening.
7. Bruk av biologisk terapi eller undersøkelseslegemiddel innen 3 måneder eller 5 halveringstider av stoffet (det som er lengst) før screening.
8. Immunglobuliner gitt ved IV (IVIg), eller intramuskulær vei, eller plasmaferese/plasmautveksling (PE) innen 4 uker før screening.
9. Har kjent andre autoimmune sykdommer enn MG som ville forstyrre forløpet og gjennomføringen av studien (som ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom eller alvorlig RA).
10. Har mottatt vaksinasjoner innen 4 uker før screening eller har planlagt noen vaksinasjoner i løpet av studien.
11. Har en anamnese med malignitet, inkludert ondartet tymom, eller myeloproliferative eller lymfoproliferative lidelser når som helst, med mindre det anses kurert ved adekvat behandling uten tegn på tilbakefall i ≥5 år før screening. Pasienter med fullstendig utskåret ikke-melanom hudkreft (som basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom) eller cervical carcinoma in situ vil være tillatt når som helst.
12. Har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene før screening, eller nåværende alvorlig/ustabil angina, arytmi, symptomatisk kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller ukontrollert hypertensjon.
13. Har kliniske bevis på betydelige ustabile eller ukontrollerte akutte eller kroniske sykdommer (dvs. kardiovaskulære, pulmonale, hematologiske, gastrointestinale, endokrinologiske, lever-, nyre-, nevrologiske, maligne eller infeksjonssykdommer) som, etter etterforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller sette pasienten i unødig risiko.
14. Større tidligere operasjoner (f.eks. hjerteklafferstatning, hofteprotese) som, etter etterforskerens oppfatning, utgjør en risiko for pasientens sikkerhet eller forstyrrer studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen.
15. Tymektomi når utført < 3 måneder før screening.
16. Historie eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotika/kjemikalier/rusmisbruk innen 2 år før screening i henhold til etterforskerens mening.