Tanulmány az ARGX-113 biztonságosságának, hatékonyságának és farmakokinetikájának értékelésére olyan myasthenia gravisban szenvedő betegeknél, akiknek általános izomgyengesége van

Bevételi kritériumok:

1. Képesnek kell lennie arra, hogy megértse a vizsgálat követelményeit, írásos beleegyező nyilatkozatot adjon (beleértve a kutatással kapcsolatos egészségügyi információk felhasználását és közzétételét), és betartsa a vizsgálati protokoll eljárásait (beleértve a szükséges tanulmányi látogatásokat is).
2. 18 év feletti férfi vagy női betegek.

3. Általános izomgyengeséggel járó autoimmun MG diagnosztizálása, amely megfelel az MG diagnózisának klinikai kritériumainak, a Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) II., III. vagy IVa. osztálya klinikai besorolása szerint, és valószínűleg nem igényel légzésvédőt a kezelés időtartama alatt. a vizsgálatot a nyomozó megítélése szerint.

   A diagnózis megerősítését dokumentálni kell és alá kell támasztani:

   • Pozitív szerológiai teszt anti-AChR antitestekre a szűrés előtt és
   • az alábbi 3 teszt közül legalább 1: (i) Egyszálas elektromiográfiával vagy ismétlődő idegstimulációval igazolt kóros neuromuszkuláris transzmissziós teszt a kórelőzményben vagy (ii) pozitív edrofónium-klorid teszt a kórelőzményben, vagy (iii) a betegnél javultak az MG-jelek orális kolinészteráz-gátlókra, a kezelőorvos értékelése szerint.
4. Az MG ADL összpontszáma ≥ 5 a szűréskor és az alaphelyzetben, és ennek a pontszámnak több mint 50%-a nem okuláris elemeknek tulajdonítható.

5. A randomizálás előtt a betegeknek stabil dózisú MG-kezelést kell kapniuk. Az AZA-t, egyéb NSID-eket, szteroidokat és/vagy kolinészteráz-inhibitorokat egyidejűleg szedő betegek esetében a következő feltételek vonatkoznak:

   • AZA: a kezelést legalább 12 hónappal ezelőtt kezdték meg, és a szűrést megelőző utolsó 6 hónapban nem történt dózismódosítás.
   • Egyéb nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (pl. metotrexát, ciklosporin, takrolimusz, mikofenolát-mofetil és ciklofoszfamid) kezelését legalább 6 hónappal ezelőtt kezdték meg, és a szűrést megelőző utolsó 3 hónapban nem történt dózismódosítás.
   • A szteroid kezelést legalább 3 hónappal a szűrés előtt megkezdték, és a szűrést megelőző utolsó hónapban nem változtatták meg az adagot.
   • Kolinészteráz-gátlók: a szűrés előtt több mint 2 hétig stabil dózisban kell lenniük.

   Megjegyzés: A kolinészteráz-inhibitorokat legalább 12 órán keresztül a Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA) ajánlása szerint a QMG-teszt felülvizsgált kézikönyvével összhangban tartani kell az MGQoL15r, MG-ADL, QMG és MGC értékelések előtt.

6. A fogamzóképes korú nőknél az IMP beadása előtt negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűréskor, és negatív vizelet terhességi tesztet az 1. látogatáskor. Fogamzóképes korú nőnek minősül az összes női résztvevő, kivéve, ha legalább 2 éve posztmenopauzában van (amelyet folyamatos amenorrhoea határoz meg), és a tüszőstimuláló hormon (FSH) > 40 NE/L, vagy műtétileg sterilek (azaz méheltávolításon esett át, kétoldali petefészekeltávolítás, vagy jelenleg dokumentált petevezeték lekötése vagy bármilyen más tartós női sterilizációs eljárás). Az FSH-szint meghatározása felhasználható a hormonpótló kezelésben nem részesülő amenorrhoeás betegek posztmenopauzás állapotának igazolására, ha a vizsgálat eredménye a központi laboratórium szerint a postmenopausalis tartományon belül van.
7. A fogamzóképes korú női résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (azaz évi 1%-nál kisebb terhességi arányt) alkalmaznak a vizsgálat során és az IMP abbahagyása után 90 napig. A megfelelő fogamzásgátló módszerek közé tartozik az ovuláció gátlásával kapcsolatos kombinált hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális, transzdermális), a csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető), intrauterin eszközök (IUD), méhen belüli hormonfelszabadító rendszer ( IUS), valódi szexuális absztinencia (ha ez összhangban van a résztvevő preferált és szokásos életmódjával), kétoldali petevezeték elzáródás, vagy nem fogamzóképes női résztvevő. A hormonális fogamzásgátlót használó vizsgálatban részt vevő nők női és női partnerei szintén kötelesek valamilyen barrier módszert (azaz óvszert vagy okkluzív sapkát [rekeszizom vagy nyaki/boltozati sapka]) használniuk, és legalább 4 hétig stabilnak kell lenniük a hormonális fogamzásgátló kezelésükön. Szűrés előtt.
8. Sterilizált férfi betegek, akiknél vazektómiát végeztek dokumentált aspermiával a beavatkozás után. Ezenkívül a férfi betegeket fel kell hívni arra, hogy ne adjanak spermát az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától számított ezen időszak alatt, a vizsgálat teljes időtartama alatt, valamint az IMP utolsó beadása után 90 napig. Azoknak a nem sterilizált férfi betegeknek, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes korú nőpartnerrel, hatékony kettős barrier fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (például spermicid krémmel vagy zselével ellátott óvszert, 1 hormonális plusz 1 barrier módszert vagy 2 szimultán barrier módszert). A valódi szexuális absztinenciát gyakorló férfi betegek (ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával) beszámíthatók.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptató nőstények.
2. MGFA I., IVb és V. osztály.
3. Aktív fertőzése van, a közelmúltban súlyos fertőzése van (azaz injekciós antimikrobiális kezelést vagy kórházi kezelést igényel) a szűrést megelőző 8 héten belül; vagy humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) vagy Mycobacterium tuberculosis által okozott fertőzés a kórtörténetben vagy ismert. A betegeknek negatív teszteredményekkel kell rendelkezniük a HBV felszíni antigénre, a HBV core antitestre, a HCV antitestekre, a HIV 1 és a HIV 2 antitestekre, valamint a QuantiFERON®-TB Gold tesztre negatívnak kell lenniük a szűréskor. Azok a betegek, akiknek a QuantiFERON®-TB Gold teszt eredménye határozatlan, egy ismételt tesztet engedélyeznek; ha az újbóli vizsgálat során nem negatív, a beteg kizárásra kerül.

4. A szűrés során klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések vannak, vagy az alábbiak szerint:

   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) > a normálérték felső határának (ULN) kétszerese.
   • A teljes szérum bilirubin > 1,5 x ULN (kivéve az 1. fokú hiperbilirubinémiát, amely kizárólag a Gilbert-szindróma orvosi diagnózisa miatt következett be).
   • A szérum kreatinin > 1,5 mg/dl és a kreatinin clearance < 50 ml/perc (a krónikus vesebetegség epidemiológiája [CKD-EPI]-kreatinin képlet alapján).
   • Klinikailag jelentős proteinuria (azaz > 3 x ULN).
   • Hemoglobin ≤ 9 g/l.
   • Pajzsmirigy-stimuláló hormon vagy tiroglobulin a központi laboratóriumi normál tartományon kívül.
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Összes immunglobulin G szint < 6 g/l.
5. Testtömeg-index (BMI) a szűréskor ≥ 35 kg/m2.
6. Rituximab, belimumab, ekulizumab vagy bármely monoklonális antitest alkalmazása immunmoduláció céljából az első adagolást megelőző 6 hónapon belül. A korábban rituximab-kezelésben részesült betegek CD19-számának a szűréskor a központi laboratórium szerint a normál tartományon belül kell lennie.
7. Bármilyen biológiai terápia vagy vizsgálati gyógyszer alkalmazása 3 hónapon belül vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a szűrés előtt.
8. Immunglobulinok IV (IVIg), intramuszkuláris úton, vagy plazmaferézissel/plazmacserével (PE) adott 4 héten belül a szűrés előtt.
9. Ha az MG-n kívül más autoimmun betegsége van, amely megzavarná a vizsgálat menetét és lefolytatását (például kontrollálatlan pajzsmirigybetegség vagy súlyos RA).
10. A szűrést megelőző 4 héten belül beoltották, vagy a vizsgálat során bármilyen oltást terveztek.
11. Bármikor előfordult rosszindulatú daganata, beleértve a rosszindulatú timomát, vagy mieloproliferatív vagy limfoproliferatív rendellenességek, kivéve, ha megfelelő kezeléssel meggyógyult, és a szűrés előtt legalább 5 éven keresztül nincs bizonyíték a kiújulásra. A teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrákban (például bazálissejtes karcinómában vagy laphámrákban) vagy in situ méhnyakkarcinómában szenvedő betegek bármikor engedélyezhetők.
12. A kórelőzményében szerepel agyi érkatasztrófa vagy szívinfarktus a szűrést megelőző 12 hónapban, vagy jelenleg súlyos/instabil angina, aritmia, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú, vagy kontrollálatlan magas vérnyomás.
13. Jelentős instabil vagy kontrollálatlan akut vagy krónikus betegségek (azaz szív- és érrendszeri, tüdő-, hematológiai, gyomor-bélrendszeri, endokrinológiai, máj-, vese-, neurológiai, rosszindulatú vagy fertőző betegségek) klinikai bizonyítékai vannak, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják az eredményeket vagy indokolatlan kockázatnak teszi ki a beteget.
14. Múltbeli jelentős műtét (pl. szívbillentyű csere, csípőprotézis), amely a Vizsgáló véleménye szerint kockázatot jelent a beteg biztonságára, vagy zavarja a vizsgálat értékelését, eljárásait vagy befejezését.
15. Thymectomia, ha a szűrés előtt kevesebb mint 3 hónappal végezték.
16. Alkoholizmus vagy kábítószerrel/vegyszerekkel/kábítószerekkel való visszaélés előzménye vagy jelenléte a Szűrés előtt 2 éven belül, a vizsgáló véleménye szerint.