Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ARGX-113 bei Patienten mit Myasthenia Gravis mit generalisierter Muskelschwäche

Einschlusskriterien:

1. In der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung (einschließlich der Zustimmung zur Verwendung und Offenlegung von forschungsbezogenen Gesundheitsinformationen) abzugeben und die Verfahren des Studienprotokolls (einschließlich erforderlicher Studienbesuche) einzuhalten.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.

3. Diagnose einer autoimmunen MG mit generalisierter Muskelschwäche, die die klinischen Kriterien für die Diagnose einer MG gemäß der klinischen Klassifizierungsklasse II, III oder IVa der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) erfüllt und für die Dauer von wahrscheinlich kein Beatmungsgerät benötigt die Studie, wie vom Ermittler beurteilt.

   Die Bestätigung der Diagnose sollte dokumentiert und unterstützt werden durch:

   • Positiver serologischer Test auf Anti-AChR-Antikörper vor dem Screening und
   • mindestens 1 der folgenden 3 Tests: (i) Vorgeschichte eines abnormalen neuromuskulären Übertragungstests, nachgewiesen durch Einzelfaser-Elektromyographie oder wiederholte Nervenstimulation, oder (ii) Vorgeschichte eines positiven Edrophoniumchloridtests, oder (iii) Patient hat eine Verbesserung der MG-Zeichen gezeigt auf oralen Cholinesterasehemmern, wie vom behandelnden Arzt beurteilt.
4. Eine Gesamtpunktzahl von ≥ 5 auf der MG ADL beim Screening und bei Baseline, wobei mehr als 50 % dieser Punktzahl auf nicht okulare Elemente zurückzuführen sind.

5. Die Patienten müssen vor der Randomisierung eine stabile Dosis ihrer MG-Behandlung erhalten. Für Patienten, die AZA, andere NSIDs, Steroide und/oder Cholinesterasehemmer als Begleitmedikation erhalten, gelten die folgenden Bedingungen:

   • AZA: Behandlungsbeginn vor mindestens 12 Monaten und keine Dosisänderungen in den letzten 6 Monaten vor dem Screening.
   • Behandlung mit anderen NSIDs (z. B. Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid), die vor mindestens 6 Monaten begonnen wurde, und keine Dosisänderungen in den letzten 3 Monaten vor dem Screening.
   • Steroidbehandlung mindestens 3 Monate vor dem Screening begonnen und keine Dosisänderungen im letzten Monat vor dem Screening.
   • Cholinesterase-Hemmer: vor dem Screening für > 2 Wochen auf einer stabilen Dosis sein.

   Hinweis: Cholinesterasehemmer müssen gemäß dem überarbeiteten Handbuch für den QMG-Test, wie von der Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA) empfohlen, vor den MGQoL15r-, MG-ADL-, QMG- und MGC-Bewertungen mindestens 12 Stunden gehalten werden.

6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Verabreichung von IMP einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest bei Besuch 1 haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle weiblichen Teilnehmer, es sei denn, sie sind seit mindestens 2 Jahren postmenopausal (definiert durch kontinuierliche Amenorrhoe) mit einem follikelstimulierenden Hormon (FSH) > 40 IE/l oder chirurgisch steril (d. h. sie hatten eine Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder eine aktuell dokumentierte Tubenligatur oder ein anderes dauerhaftes Sterilisationsverfahren für die Frau). Die Bestimmung des FSH-Spiegels kann zur Bestätigung des postmenopausalen Status bei amenorrhoischen Patientinnen ohne Hormonersatztherapie verwendet werden, wenn das Testergebnis laut Zentrallabor innerhalb des postmenopausalen Bereichs liegt.
7. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach Absetzen des IMP eine hochwirksame Verhütungsmethode (d. h. Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % pro Jahr) anzuwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen kombinierte hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessare (IUPs), intrauterine Hormonfreisetzungssysteme ( IUS), echte sexuelle Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerin übereinstimmt), bilateraler Tubenverschluss oder eine weibliche Teilnehmerin, die nicht gebärfähig ist. Teilnehmerinnen und Partnerinnen von männlichen Studienteilnehmern, die ein hormonelles Verhütungsmittel anwenden, müssen ebenfalls eine Barrieremethode (d. h. Kondom oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe]) anwenden und sollten ihre hormonelle Verhütungsbehandlung seit mindestens 4 Wochen stabil haben vor dem Screening.
8. Sterilisierte männliche Patienten, die sich einer Vasektomie mit dokumentierter Aspermie nach dem Eingriff unterzogen haben, können eingeschlossen werden. Darüber hinaus muss männlichen Patienten geraten werden, in diesem Zeitraum ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF), während der gesamten Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung von IMP kein Sperma zu spenden. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen eine wirksame doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden (z. B. Kondom mit spermizider Creme oder Gelee, 1 hormonelle plus 1 Barrieremethode oder 2 simultane Barrieremethoden). Männliche Patienten, die echte sexuelle Abstinenz praktizieren (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht), können eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. MGFA-Klassen I, IVb und V.
3. Haben Sie eine aktive Infektion, eine kürzlich aufgetretene schwere Infektion (d. h. die eine injizierbare antimikrobielle Therapie oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert) innerhalb der 8 Wochen vor dem Screening; oder Vorgeschichte oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Mycobacterium tuberculosis. Patienten müssen beim Screening negative Testergebnisse für HBV-Oberflächenantigen, HBV-Core-Antikörper, HCV-Antikörper, HIV 1- und 2-Antikörper und einen negativen QuantiFERON®-TB-Gold-Test aufweisen. Patienten mit einem unbestimmten QuantiFERON®-TB-Gold-Testergebnis wird ein Wiederholungstest gestattet; wenn der erneute Test nicht negativ ist, wird der Patient ausgeschlossen.

4. Haben Sie beim Screening klinisch signifikante Laboranomalien oder wie unten:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Gesamtserumbilirubin von > 1,5 x ULN (außer bei Hyperbilirubinämie Grad 1 ausschließlich aufgrund einer medizinischen Diagnose des Gilbert-Syndroms).
   • Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dL und Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (unter Verwendung der Chronischen Nierenerkrankung Epidemiologie [CKD-EPI]-Kreatinin-Formel).
   • Klinisch signifikante Proteinurie (d. h. > 3 x ULN).
   • Hämoglobin ≤ 9 g/l.
   • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon oder Thyreoglobulin außerhalb des Zentrallabor-Normbereichs.
   • International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Gesamt-Immunglobulin-G-Spiegel < 6 g/L.
5. Body-Mass-Index (BMI) beim Screening ≥ 35 kg/m2.
6. Anwendung von Rituximab, Belimumab, Eculizumab oder anderen monoklonalen Antikörpern zur Immunmodulation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Patienten mit vorheriger Rituximab-Exposition müssen laut Zentrallabor beim Screening CD19-Werte innerhalb des normalen Bereichs aufweisen.
7. Verwendung einer biologischen Therapie oder eines Prüfpräparats innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.
8. IV (IVIg) oder intramuskulär verabreichte Immunglobuline oder Plasmapherese/Plasmaaustausch (PE) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
9. Haben Sie eine andere Autoimmunerkrankung als MG, die den Verlauf und die Durchführung der Studie beeinträchtigen würde (z. B. unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung oder schwere RA).
10. Impfungen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erhalten haben oder Impfungen während der Studie geplant haben.
11. Haben Sie eine Vorgeschichte von Malignität, einschließlich malignes Thymom, oder myeloproliferativer oder lymphoproliferativer Erkrankungen zu irgendeinem Zeitpunkt, es sei denn, sie gelten als geheilt durch eine angemessene Behandlung ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für ≥ 5 Jahre vor dem Screening. Patienten mit vollständig exzidiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs (wie Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom) oder Zervixkarzinom in situ wären jederzeit zugelassen.
12. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder Myokardinfarkts innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening oder aktuelle schwere/instabile Angina pectoris, Arrhythmie, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder unkontrollierter Bluthochdruck.
13. Haben Sie klinische Beweise für signifikante instabile oder unkontrollierte akute oder chronische Erkrankungen (d. h. kardiovaskuläre, pulmonale, hämatologische, gastrointestinale, endokrinologische, hepatische, renale, neurologische, bösartige oder infektiöse Erkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse verfälschen könnten der Studie beeinträchtigen oder den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen.
14. Größere frühere Operationen (z. B. Herzklappenersatz, Hüftersatz), die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen oder die Studienauswertung, -verfahren oder -abschluss beeinträchtigen.
15. Thymektomie, wenn sie < 3 Monate vor dem Screening durchgeführt wird.
16. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogen- / Chemikalien- / Substanzmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening gemäß der Meinung des Ermittlers.