En undersøgelse til evaluering af sikkerheden, effektiviteten og farmakokinetikken af ​​ARGX-113 hos patienter med myasthenia gravis, der har generaliseret muskelsvaghed

Inklusionskriterier:

1. Have evnen til at forstå kravene til undersøgelsen, give skriftligt informeret samtykke (herunder samtykke til brug og videregivelse af forskningsrelaterede sundhedsoplysninger) og overholde undersøgelsesprotokolprocedurerne (herunder påkrævede undersøgelsesbesøg).
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år.

3. Diagnose af autoimmun MG med generaliseret muskelsvaghed, der opfylder de kliniske kriterier for diagnose af MG som defineret af Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Clinical Classification Class II, III eller IVa, og har sandsynligvis ikke behov for en respirator i varigheden af undersøgelsen som bedømt af investigator.

   Bekræftelsen af ​​diagnosen skal dokumenteres og understøttes af:

   • Positiv serologisk test for anti-AChR antistoffer før screening og
   • mindst 1 af følgende 3 tests: (i) Anamnese med abnorm neuromuskulær transmissionstest påvist ved enkeltfiber elektromyografi eller gentagen nervestimulation eller (ii) Anamnese med positiv edrofoniumchlorid-test, eller (iii) Patienten har vist forbedring af MG-tegn på orale kolinesterasehæmmere som vurderet af den behandlende læge.
4. En samlet score på ≥ 5 på MG ADL ved screening og baseline med mere end 50 % af denne score tilskrevet ikke-okulære genstande.

5. Patienterne skal have en stabil dosis af deres MG-behandling før randomisering. For patienter, der får AZA, andre NSID'er, steroider og/eller kolinesterasehæmmere som samtidig medicin, gælder følgende betingelser:

   • AZA: behandling påbegyndt for mindst 12 måneder siden og ingen dosisændringer inden for de sidste 6 måneder før screening.
   • Andre NSID'er (f.eks. methotrexat, cyclosporin, tacrolimus, mycophenolatmofetil og cyclophosphamid) behandling påbegyndt for mindst 6 måneder siden og ingen dosisændringer inden for de sidste 3 måneder før screening.
   • Behandling med steroider påbegyndt mindst 3 måneder før og ingen dosisændringer i den sidste måned før screening.
   • Cholinesterasehæmmere: skal have en stabil dosis i >2 uger før screening.

   Bemærk: Cholinesterasehæmmere skal opbevares i mindst 12 timer i overensstemmelse med den reviderede manual for QMG-testen som anbefalet af Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), før MGQoL15r-, MG-ADL-, QMG- og MGC-vurderingerne.

6. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved besøg 1 før administration af IMP. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som alle kvindelige deltagere, medmindre de er postmenopausale (defineret ved kontinuerlig amenoré) i mindst 2 år med et follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 IE/L eller er kirurgisk sterile (dvs. som har fået foretaget en hysterektomi, bilateral ooforektomi, eller har aktuel dokumenteret tubal ligering eller enhver anden permanent steriliseringsprocedure hos kvinder). Bestemmelse af FSH-niveauer kan bruges til at bekræfte postmenopausal status hos amenorépatienter, der ikke er i hormonal substitutionsterapi, hvis testresultatet er inden for det postmenopausale område ifølge centrallaboratoriet.
7. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre end 1 % pr. år) under undersøgelsen og i 90 dage efter seponeringen af ​​IMP. Tilstrækkelige svangerskabsforebyggende metoder omfatter kombineret hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterine anordninger (IUD'er), intrauterint hormonfrigørende system ( IUS), ægte seksuel afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil), bilateral tubal okklusion eller en kvindelig deltager, som ikke er i den fødedygtige alder. Kvindelige deltagere og kvindelige partnere til mandlige forsøgsdeltagere, der anvender et hormonelt præventionsmiddel, skal også bruge en barrieremetode (dvs. kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal-/hvælvehætter]) og bør have været stabile på deres hormonelle præventionsbehandling i mindst 4 uger før screening.
8. Steriliserede mandlige patienter, der har fået foretaget vasektomi med dokumenteret aspermi efter proceduren, kan inkluderes. Derudover skal mandlige patienter rådes til ikke at donere sæd i denne periode fra underskrivelse af Informed Consent Form (ICF), under hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter den sidste administration af IMP. Ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge effektiv metode til dobbeltbarriere prævention (f.eks. kondom med sæddræbende creme eller gelé, 1 hormonel plus 1 barrieremetode eller 2 samtidige barrieremetoder). Mandlige patienter, der praktiserer ægte seksuel afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil) kan inkluderes.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide eller ammende.
2. MGFA klasse I, IVb og V.
3. Har en aktiv infektion, en nylig alvorlig infektion (dvs. kræver injicerbar antimikrobiel behandling eller hospitalsindlæggelse) inden for de 8 uger før screening; eller historie med eller kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller Mycobacterium tuberculosis. Patienter skal have negative testresultater for HBV overfladeantigen, HBV kerneantistof, HCV antistof, HIV 1 og 2 antistoffer og en negativ QuantiFERON®-TB Gold test ved screening. Patienter med et ubestemt QuantiFERON®-TB Gold-testresultat vil få lov til én gentest; hvis ikke negativ ved gentestning, vil patienten blive udelukket.

4. Har ved screening klinisk signifikante laboratorieabnormiteter eller som nedenfor:

   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) > 2 x øvre normalgrænse (ULN).
   • Total serumbilirubin på > 1,5 x ULN (bortset fra grad 1 hyperbilirubinæmi udelukkende på grund af en medicinsk diagnose af Gilberts syndrom).
   • Serumkreatinin > 1,5 mg/dL og kreatininclearance < 50 ml/min (ved anvendelse af Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-kreatininformlen).
   • Klinisk signifikant proteinuri (dvs. > 3 x ULN).
   • Hæmoglobin ≤ 9 g/L.
   • Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon eller thyroglobulin uden for det centrale laboratorienormalområde.
   • International normalized ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,2 x ULN.
   • Samlet immunglobulin G-niveau < 6 g/L.
5. Body Mass Index (BMI) ved screening ≥ 35 kg/m2.
6. Brug af rituximab, belimumab, eculizumab eller ethvert monoklonalt antistof til immunmodulering inden for 6 måneder før første dosis. Patienter, der tidligere har været udsat for rituximab, skal have CD19-tal inden for normalområdet pr. det centrale laboratorium ved screening.
7. Brug af enhver biologisk terapi eller forsøgslægemiddel inden for 3 måneder eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før screening.
8. Immunglobuliner givet ved IV (IVIg), eller intramuskulær vej, eller plasmaferese/plasmaudskiftning (PE) inden for 4 uger før screening.
9. Har kendt andre autoimmune sygdomme end MG, som ville forstyrre forløbet og udførelsen af ​​undersøgelsen (såsom ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom eller svær RA).
10. Har modtaget vaccinationer inden for 4 uger før screening eller har planlagt vaccinationer i løbet af undersøgelsen.
11. Har en anamnese med malignitet, herunder malignt tymom, eller myeloproliferative eller lymfoproliferative lidelser på ethvert tidspunkt, medmindre det anses for helbredt ved passende behandling uden tegn på tilbagefald i ≥5 år før screening. Patienter med fuldstændig udskåret non-melanom hudcancer (såsom basalcellekarcinom eller planocellulær carcinom) eller livmoderhalskræft in situ ville være tilladt til enhver tid.
12. Har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder før screening, eller aktuel svær/ustabil angina, arytmi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV eller ukontrolleret hypertension.
13. Har klinisk bevis for betydelige ustabile eller ukontrollerede akutte eller kroniske sygdomme (dvs. kardiovaskulære, pulmonale, hæmatologiske, gastrointestinale, endokrinologiske, lever-, nyre-, neurologiske, maligne eller infektionssygdomme), som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller sætte patienten i unødig risiko.
14. Større tidligere operationer (f.eks. udskiftning af hjerteklap, hofteudskiftning), som efter investigatorens mening udgør en risiko for patientens sikkerhed eller forstyrrer undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.
15. Thymektomi ved udført < 3 måneder før screening.
16. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stof-/kemikalie-/stofmisbrug inden for 2 år før screening i henhold til efterforskerens udtalelse.