Um estudo para avaliar a segurança, eficácia e farmacocinética do ARGX-113 em pacientes com miastenia gravis que apresentam fraqueza muscular generalizada

Critério de inclusão:

1. Ter a capacidade de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito (incluindo consentimento para o uso e divulgação de informações de saúde relacionadas à pesquisa) e cumprir os procedimentos do protocolo do estudo (incluindo visitas de estudo obrigatórias).
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.

3. Diagnóstico de MG autoimune com fraqueza muscular generalizada que atende aos critérios clínicos para diagnóstico de MG, conforme definido pela Classificação Clínica da Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Classe II, III ou IVa, e provavelmente não necessita de um respirador durante o período de o estudo conforme julgado pelo Investigador.

   A confirmação do diagnóstico deve ser documentada e apoiada por:

   • Teste sorológico positivo para anticorpos anti-AChR antes da triagem e
   • pelo menos 1 dos 3 testes seguintes: (i) Histórico de teste de transmissão neuromuscular anormal demonstrado por eletromiografia de fibra única ou estimulação nervosa repetitiva ou (ii) Histórico de teste de cloreto de edrofônio positivo, ou (iii) O paciente demonstrou melhora nos sinais de MG em inibidores orais da colinesterase, conforme avaliado pelo médico assistente.
4. Uma pontuação total de ≥ 5 no MG ADL na triagem e na linha de base com mais de 50% dessa pontuação atribuída a itens não oculares.

5. Os pacientes devem estar em uma dose estável de seu tratamento de MG antes da randomização. Para pacientes recebendo AZA, outros AINEs, esteróides e/ou inibidores da colinesterase como medicamentos concomitantes, as seguintes condições serão aplicadas:

   • AZA: tratamento iniciado há pelo menos 12 meses e sem alteração de dose nos últimos 6 meses antes da triagem.
   • Tratamento de outros AINEs (por exemplo, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil e ciclofosfamida) iniciado há pelo menos 6 meses e nenhuma alteração de dose nos últimos 3 meses antes da triagem.
   • Tratamento com esteróides iniciado pelo menos 3 meses antes e sem alterações de dose no último mês antes da triagem.
   • Inibidores da colinesterase: devem estar em uma dose estável por > 2 semanas antes da triagem.

   Observação: os inibidores da colinesterase devem ser mantidos por pelo menos 12 horas de acordo com o manual revisado para o teste QMG, conforme recomendado pela Myasthenia Gravis Foundation of America Inc (MGFA), antes das avaliações MGQoL15r, MG-ADL, QMG e MGC.

6. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo na visita 1 antes da administração de IMP. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as participantes do sexo feminino, a menos que estejam na pós-menopausa (definida por amenorréia contínua) por pelo menos 2 anos com hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 UI/L ou sejam cirurgicamente estéreis (ou seja, que fizeram uma histerectomia, ooforectomia bilateral, ou tem laqueadura tubária documentada ou qualquer outro procedimento de esterilização feminina permanente). A determinação dos níveis de FSH pode ser usada para confirmar o estado pós-menopausa em pacientes amenorreicas que não estão em terapia de reposição hormonal se o resultado do teste estiver dentro da faixa pós-menopausa de acordo com o laboratório central.
7. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, taxa de gravidez inferior a 1% ao ano) durante o estudo e por 90 dias após a descontinuação do IMP. Métodos contraceptivos adequados incluem contracepção hormonal combinada associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável), dispositivos intrauterinos (DIUs), sistema intrauterino de liberação de hormônios ( SIU), abstinência sexual verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante), oclusão tubária bilateral ou participante do sexo feminino que não tem potencial para engravidar. As participantes do sexo feminino e as parceiras dos participantes do estudo do sexo masculino que usam um contraceptivo hormonal também devem usar um método de barreira (ou seja, preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical]) e devem estar estáveis ​​em seu tratamento contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da Triagem.
8. Pacientes masculinos esterilizados que fizeram vasectomia com aspermia documentada após o procedimento podem ser incluídos. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem ser orientados a não doar esperma nesse período desde a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), durante toda a duração do estudo e por 90 dias após a última administração do IMP. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar método eficaz de contracepção de dupla barreira (por exemplo, preservativo com creme ou gel espermicida, 1 método hormonal mais 1 barreira ou 2 métodos simultâneos de barreira). Pacientes do sexo masculino praticando abstinência sexual verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante) podem ser incluídos.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes.
2. MGFA Classe I, IVb e V.
3. Tiver uma infecção ativa, uma infecção grave recente (ou seja, requerendo terapia antimicrobiana injetável ou hospitalização) nas 8 semanas anteriores à triagem; ou história ou infecção conhecida com vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou Mycobacterium tuberculosis. Os pacientes devem ter resultados de teste negativos para antígeno de superfície HBV, anticorpo core HBV, anticorpo HCV, anticorpos HIV 1 e 2 e um teste QuantiFERON®-TB Gold negativo na triagem. Pacientes com resultado indeterminado do teste QuantiFERON®-TB Gold poderão fazer um novo teste; se não for negativo no reteste, o paciente será excluído.

4. Na Triagem, apresentar anormalidades laboratoriais clinicamente significativas ou conforme abaixo:

   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) > 2 x limite superior do normal (LSN).
   • Bilirrubina sérica total de > 1,5 x LSN (exceto para hiperbilirrubinemia de Grau 1 exclusivamente devido a um diagnóstico médico de síndrome de Gilbert).
   • Creatinina sérica > 1,5 mg/dL e depuração de creatinina < 50 ml/min (usando a fórmula de Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI]-Creatinina).
   • Proteinúria clinicamente significativa (ou seja, > 3 x LSN).
   • Hemoglobina ≤ 9 g/L.
   • Hormônio estimulante da tireoide ou tireoglobulina fora da faixa normal do laboratório central.
   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 1,2 x LSN.
   • Nível de imunoglobulina G total < 6 g/L.
5. Índice de Massa Corporal (IMC) na Triagem ≥ 35 kg/m2.
6. Uso de rituximabe, belimumabe, eculizumabe ou qualquer anticorpo monoclonal para imunomodulação dentro de 6 meses antes da primeira dosagem. Os pacientes com exposição prévia ao rituximabe devem ter contagens de CD19 dentro da faixa normal de acordo com o laboratório central na Triagem.
7. Uso de qualquer terapia biológica ou medicamento experimental dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da triagem.
8. Imunoglobulinas administradas por via IV (IVIg), via intramuscular ou plasmaférese/troca de plasma (PE) dentro de 4 semanas antes da triagem.
9. Tiver doença autoimune conhecida além da MG que interferiria no curso e na condução do estudo (como doença tireoidiana não controlada ou AR grave).
10. Ter recebido vacinas dentro de 4 semanas antes da triagem ou ter alguma vacinação planejada durante o estudo.
11. Ter um histórico de malignidade, incluindo timoma maligno ou distúrbios mieloproliferativos ou linfoproliferativos a qualquer momento, a menos que seja considerado curado por tratamento adequado sem evidência de recorrência por ≥5 anos antes da triagem. Pacientes com câncer de pele não melanoma completamente excisado (como carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular) ou carcinoma cervical in situ seriam permitidos a qualquer momento.
12. Ter histórico de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses antes da triagem, ou angina grave/instável atual, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou hipertensão não controlada.
13. Ter evidências clínicas de doenças agudas ou crônicas instáveis ​​ou descontroladas significativas (isto é, doenças cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinais, endocrinológicas, hepáticas, renais, neurológicas, malignas ou infecciosas) que, na opinião do investigador, possam confundir os resultados do estudo ou colocar o paciente em risco indevido.
14. Cirurgia anterior importante (por exemplo, substituição de válvula cardíaca, substituição de quadril) que, na opinião do investigador, represente um risco à segurança do paciente ou interfira na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
15. Timectomia quando realizada < 3 meses antes da triagem.
16. Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos/substâncias dentro de 2 anos antes da triagem de acordo com a opinião do investigador.