Исследование по оценке безопасности, эффективности и фармакокинетики ARGX-113 у пациентов с миастенией гравис с генерализованной мышечной слабостью

Критерии включения:

1. Иметь возможность понять требования исследования, предоставить письменное информированное согласие (включая согласие на использование и раскрытие медицинской информации, связанной с исследованием) и соблюдать процедуры протокола исследования (включая обязательные учебные визиты).
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.

3. Диагноз аутоиммунной миастении с генерализованной мышечной слабостью, отвечающий клиническим критериям диагностики миастении, как определено Американским фондом миастении гравис (MGFA), класс II, III или IVa клинической классификации, и, вероятно, не требующий респиратора в течение исследование по мнению исследователя.

   Подтверждение диагноза должно быть задокументировано и подтверждено:

   • Положительный серологический тест на антитела к AChR перед скринингом и
   • по крайней мере 1 из следующих 3 тестов: (i) история аномального теста нервно-мышечной передачи, подтвержденного электромиографией одиночных волокон или повторяющейся стимуляцией нерва, или (ii) история положительного теста с хлоридом эдрофония, или (iii) пациент продемонстрировал улучшение симптомов миастении пероральные ингибиторы холинэстеразы по оценке лечащего врача.
4. Общий балл ≥ 5 по MG ADL при скрининге и исходном уровне, при этом более 50% этого балла относится к неглазным предметам.

5. Пациенты должны принимать стабильную дозу МГ до рандомизации. Для пациентов, получающих AZA, другие НПВП, стероиды и/или ингибиторы холинэстеразы в качестве сопутствующих препаратов, применяются следующие условия:

   • AZA: лечение начато не менее 12 месяцев назад и отсутствие изменений дозы в течение последних 6 месяцев до скрининга.
   • Лечение другими НПВП (например, метотрексатом, циклоспорином, такролимусом, микофенолата мофетилом и циклофосфамидом) начато не менее 6 месяцев назад, и в течение последних 3 месяцев до скрининга дозы не менялись.
   • Лечение стероидами начато не менее чем за 3 месяца до скрининга, и никаких изменений дозы в последний месяц перед скринингом.
   • Ингибиторы холинэстеразы: принимать стабильную дозу в течение > 2 недель до скрининга.

   Примечание. Ингибиторы холинэстеразы необходимо держать в течение не менее 12 часов в соответствии с пересмотренным руководством для теста QMG, рекомендованным Американским фондом миастении гравис (MGFA), перед оценками MGQoL15r, MG-ADL, QMG и MGC.

6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность во время визита 1 до введения ИЛП. Женщины детородного возраста определяются как все участники женского пола, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе (определяемой как непрерывная аменорея) в течение как минимум 2 лет с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/л или хирургически бесплодны (т. е. перенесли гистерэктомию, двусторонняя овариэктомия, перевязка маточных труб или любая другая постоянная процедура женской стерилизации). Определение уровня ФСГ может быть использовано для подтверждения постменопаузального статуса у пациенток с аменореей, не получающих заместительную гормональную терапию, если результат теста находится в пределах постменопаузального диапазона по данным центральной лаборатории.
7. Участницы женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (т. е. частота наступления беременности менее 1% в год) во время исследования и в течение 90 дней после прекращения приема ИЛП. Адекватные методы контрацепции включают комбинированную гормональную контрацепцию, связанную с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), только прогестагенную гормональную контрацепцию, связанную с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая), внутриматочные спирали (ВМС), внутриматочную систему, высвобождающую гормоны (пероральные, инъекционные, имплантируемые). ВМС), истинное половое воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участницы), двусторонняя закупорка маточных труб или участница женского пола, не способная к деторождению. Женщины-участницы и партнерши мужчин-участников исследования, использующих гормональные противозачаточные средства, также должны использовать барьерный метод (т. е. презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки]) и должны быть стабильны при лечении гормональными контрацептивами в течение не менее 4 недель. перед скринингом.
8. Могут быть включены стерилизованные пациенты мужского пола, перенесшие вазэктомию с подтвержденной аспермией после процедуры. Кроме того, пациентам мужского пола следует рекомендовать не сдавать сперму в течение этого периода с момента подписания формы информированного согласия (ICF), на протяжении всего периода исследования и в течение 90 дней после последнего введения ИЛП. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать эффективный метод двойной барьерной контрацепции (например, презерватив со спермицидным кремом или гелем, 1 гормональный плюс 1 барьерный метод или 2 одновременных барьерных метода). Могут быть включены пациенты мужского пола, практикующие истинное половое воздержание (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника).

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
2. MGFA класса I, IVb и V.
3. Иметь активную инфекцию, недавнюю серьезную инфекцию (т. е. требующую инъекционной противомикробной терапии или госпитализации) в течение 8 недель до скрининга; или история или известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ), вирусом гепатита С (ВГС) или Mycobacterium tuberculosis. Пациенты должны иметь отрицательные результаты теста на поверхностный антиген ВГВ, ядерные антитела ВГВ, антитела ВГС, антитела к ВИЧ 1 и 2, а также отрицательный результат теста QuantiFERON®-TB Gold при скрининге. Пациентам с неопределенным результатом теста QuantiFERON®-TB Gold будет разрешен один повторный тест; если повторное тестирование не будет отрицательным, пациент будет исключен.

4. При скрининге иметь клинически значимые лабораторные отклонения или как указано ниже:

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2 x верхняя граница нормы (ВГН).
   • Общий билирубин в сыворотке > 1,5 x ULN (за исключением гипербилирубинемии 1 степени, обусловленной исключительно медицинским диагнозом синдрома Жильбера).
   • Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл и клиренс креатинина < 50 мл/мин (с использованием формулы эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI]-креатинин).
   • Клинически значимая протеинурия (т. е. > 3 x ВГН).
   • Гемоглобин ≤ 9 г/л.
   • Тиреотропный гормон или тиреоглобулин за пределами нормы центральной лаборатории.
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,2 x ВГН.
   • Уровень общего иммуноглобулина G < 6 г/л.
5. Индекс массы тела (ИМТ) при скрининге ≥ 35 кг/м2.
6. Использование ритуксимаба, белимумаба, экулизумаба или любого моноклонального антитела для иммуномодуляции в течение 6 месяцев до первого введения. У пациентов, ранее получавших ритуксимаб, количество CD19 должно быть в пределах нормы по данным центральной лаборатории при скрининге.
7. Использование любой биологической терапии или исследуемого препарата в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
8. Иммуноглобулины вводят внутривенно (IVIg), внутримышечно или с помощью плазмафереза/плазмафереза ​​(PE) в течение 4 недель до скрининга.
9. Иметь известное аутоиммунное заболевание, отличное от миастении, которое может помешать ходу и проведению исследования (например, неконтролируемое заболевание щитовидной железы или тяжелый РА).
10. Получили прививки в течение 4 недель до скрининга или запланировали какие-либо прививки во время исследования.
11. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, в том числе злокачественной тимомы, миелопролиферативных или лимфопролиферативных заболеваний в любое время, за исключением случаев излечения адекватным лечением без признаков рецидива в течение ≥5 лет до скрининга. Пациенты с полностью иссеченным немеланомным раком кожи (таким как базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома) или карциномой шейки матки in situ могут быть допущены в любое время.
12. Иметь в анамнезе инсульт или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев до скрининга, или текущую тяжелую/нестабильную стенокардию, аритмию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или неконтролируемую гипертензию.
13. Иметь клинические признаки значительных нестабильных или неконтролируемых острых или хронических заболеваний (например, сердечно-сосудистых, легочных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринологических, печеночных, почечных, неврологических, злокачественных или инфекционных заболеваний), которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования или подвергнуть пациента неоправданному риску.
14. Обширная операция в прошлом (например, замена сердечного клапана, замена тазобедренного сустава), которая, по мнению исследователя, представляет риск для безопасности пациента или мешает оценке, процедурам или завершению исследования.
15. Тимэктомия при проведении менее чем за 3 месяца до скрининга.
16. История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами / психоактивными веществами в течение 2 лет до скрининга по мнению исследователя.