MK-8353 与 Pembrolizumab (MK-3475) 联合治疗晚期恶性肿瘤患者的研究 (MK-8353-013)
2024年11月13日 更新者：Merck Sharp & Dohme LLC
一项评估 MK-8353 与 Pembrolizumab 联合治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性和耐受性的 Ib 期研究
本研究将评估 MK-8353 与 pembrolizumab (MK-3475) 联合给药时的安全性、耐受性和初步疗效。 本研究分为两部分：第 1 部分将是剂量递增和确认，第 2 部分将是队列扩展。 在第 1 部分中，将确定和确认 MK-8353 与固定剂量 pembrolizumab 联合用于晚期恶性肿瘤参与者的 II 期推荐剂量 (RP2D)。 参与者最初将在每个 3 周周期 (Q3W) 的第 1 天接受 350 mg 每天两次 (BID) 的 MK-8353 联合固定剂量 200 mg 的 pembrolizumab，为期长达 24 个月的治疗。 在第 2 部分中，微卫星稳定的晚期结直肠癌 (CRC) 参与者（即非微卫星不稳定性高/错配修复缺陷 [非 MSI-H/dMMR]）接受了至少 1 个和最多 5 个先前的线路治疗将被纳入 RP2D 的扩展队列，以进一步评估安全性和有效性。
该方案已被修订，以降低 MK-8353 与 pembrolizumab 联合使用的起始剂量。 此外，还增加了 3 个臂：一个 MK-8353 将与 pembrolizumab 联合每天连续给药一次（QD），一个可选臂，其中 MK-8353 将在 QD 给药 1 周/停药 1 周与 pembrolizumab 和一个可选臂的组合，其中参与者在开始与 pembrolizumab 联合治疗之前经历 MK-8353 QD 磨合期。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
111
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 第 1 部分：具有组织学或细胞学记录的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，并且已接受≥1 和
- 第 2 部分：经组织学确认的腺癌起源于结肠或直肠（第 4 期美国癌症联合委员会 [AJCC] 第 7 版），微卫星稳定（即非 MSI-H/dMMR）。 包括阑尾癌并且 经历过疾病进展或不能耐受至少 1 种和最多 5 种针对转移性 CRC 的全身化疗方案，其中必须包括氟嘧啶和伊立替康或奥沙利铂，± 抗血管内皮生长因子 (VEGF) 或抗表皮生长因子受体 (EGFR)（如果由 RAS 突变状态指示）。
- 提供存档或新获得的肿瘤组织样本和血液样本，用于生物标志物分析。
- 根据 RECIST 1.1 对影像学研究的定义，有≥1 个可测量的病变。
- 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1。
- 有足够的器官功能
- 愿意使用 2 种适当的屏障方法或在整个研究过程中避免异性恋活动的具有生育潜力的女性参与者。
- 有生育能力的男性参与者必须同意使用适当的避孕方法。
排除标准：
- 患有适合以治愈为目的的局部治疗的疾病。
- 第 1 部分：既往接受过癌症疫苗或靶向 PD-1 的化合物（包括 Merck pembrolizumab [MK-3475]）、程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)、PD-L2、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白的治疗4 (CTLA-4)，或丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/细胞外信号调节激酶 (MEK)。
- 第 2 部分：既往接受过癌症疫苗或靶向 PD-1 的化合物（包括 Merck pembrolizumab [MK-3475]）、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 的治疗、CD-137、OX-40（肿瘤坏死因子受体超家族成员 4 [TNFRSF4]，也称为 CD134）、分化簇 40（CD-40）、糖皮质激素诱导的 TNFR 相关蛋白（GITR）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B-Raf (BRAF)、MEK 或 MAPK 通路中的其他分子。
- 目前正在或已经参与研究药物的研究或在研究药物首次给药前 4 周内使用研究设备。
- 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或尚未恢复（即 ≤ 1 级或基线）因 4 周前给药药物引起的不良事件 (AE)。
- 在研究第 1 天之前的 14 天内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前施用的药物而未从 AE 中恢复（即≤1 级或基线）。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过血液制品（包括血小板或红细胞）的输注或集落刺激因子的给药。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。
- 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。
- 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
- 有间质性肺病史。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子。
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。
- 患有已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎。
- 在计划治疗开始后的 30 天内接受了活病毒疫苗接种。
- 进行过同种异体组织/实体器官移植。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A: MK-8353 BID 连续+Pembro
参与者在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天接受 MK-8353 口服 (PO) 两次 (BID) 以及在每个 21 天周期的第 1 天静脉注射 (IV) 派姆单抗 (pembro) 200 mg，最多35个周期。
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静脉输液
其他名称：
PO胶囊
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实验性的：B：MK-8353 QD 连续+Pembro
参与者在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天每天 (QD) 接受一次 MK-8353 PO 加上在每个 21 天周期的第 1 天静脉注射 pembrolizumab 200 mg，最多 35 个周期。
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静脉输液
其他名称：
PO胶囊
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实验性的：C：MK-8353 QD 1 周开/1 周关+Pembro
可选臂：参与者在第 1 至 7 天、第 15 至 21 天和第 29 至 35 天接受 MK-8353 PO QD，并在每个 42 天周期的第 1 天和第 22 天静脉注射 200 mg 派姆单抗（基于 21 天的 2 个周期） ) 最多 35 个循环。
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静脉输液
其他名称：
PO胶囊
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实验性的：D: MK-8353 QD Run-in→MK-8353 QD Continuous+Pembro
可选臂：参与者在第 1 周期之前从第 -14 天到第 -1 天经历 MK-8353 PO QD 磨合期，在此期间他们收到 MK-8353 PO QD。
磨合期后，参与者在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天接受 MK-8353 PO QD，并在每个 21 天周期的第 1 天接受 pembrolizumab 200 mg IV，最多 36 个周期。
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静脉输液
其他名称：
PO胶囊
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历过不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：长达 27 个月
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经历 AE 的参与者人数被定义为与研究治疗暂时相关且不考虑与研究治疗的因果关系的任何不利和非故意的体征、症状、疾病或先前存在的病情恶化
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长达 27 个月
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因不良事件 (AE) 停止研究药物的参与者人数
大体时间：最长 24 个月
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AE 是临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，暂时与研究干预的使用相关，无论是否被认为与研究干预相关。
因此，AE 可以是与研究干预的使用暂时相关的任何不利和非预期体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病（新发或恶化）。
对因 AE 停止治疗的参与者人数进行了评估。
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最长 24 个月
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经历过剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期（A、B 和 C 组：最长 21 天）
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DLT 被定义为治疗相关不良事件 (AE)，包括以下内容： (Gr) 4 级非血液学毒性（非实验室）、持续 ≥7 天的 Gr 4 血液学毒性，血小板减少症或任何持续时间的 Gr 4 血小板减少症或 Gr 3 除外与临床显着出血相关的血小板减少症、Gr 3 非血液学 AE（尽管有最佳支持治疗但仍持续 > 3 天的疲劳除外）、任何 Gr 3 或 Gr 4 非血液学实验室值如果需要医疗干预来治疗受试者，或异常导致住院或异常持续>1周，第3级或第4级发热性中性粒细胞减少症，由于治疗相关毒性而延长第2周期的开始时间（>2周），任何导致受试者在第 1 周期中停止治疗的治疗相关毒性，由于第 1 周期中与药物相关的 AE 导致受试者缺失 > 25% 的 MK-8353 剂量，即 5 级毒性。
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第 1 周期（A、B 和 C 组：最长 21 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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由研究者根据实体瘤疗效评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 评估的客观缓解率 (ORR)
大体时间：最长 24 个月
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ORR 定义为分析人群中完全缓解（CR：所有目标病灶消失）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者百分比，取作为参考基线总直径）。
提出了研究者根据 RECIST 1.1 评估的 ORR。
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最长 24 个月
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癌症抗原 125 (CA-125) 的百分比变化
大体时间：周期 1-8 第 1 天，以及治疗结束/安全随访（最后一次给药后 30 天）。每个周期为21天。
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CA-125 是用于测试癌症的肿瘤生物标志物。
CA-125 肿瘤标记物升高表明疾病进展。
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周期 1-8 第 1 天，以及治疗结束/安全随访（最后一次给药后 30 天）。每个周期为21天。
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癌胚抗原 (CEA) 的百分比变化
大体时间：周期 1-9 第 1 天，以及治疗结束/安全随访（最后一次给药后 30 天）。每个周期为21天
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CEA 是用于测试癌症的肿瘤生物标志物。
CEA 肿瘤标记物升高表明疾病进展。
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周期 1-9 第 1 天，以及治疗结束/安全随访（最后一次给药后 30 天）。每个周期为21天
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碳水化合物抗原 (CA19-9) 的百分比变化
大体时间：周期 1-7 第 1 天，以及治疗结束/安全随访（最后一次给药后 30 天）。每个周期为21天。
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CA19-9 是用于测试癌症的肿瘤生物标志物。
CA19-9肿瘤标志物升高表明疾病进展
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周期 1-7 第 1 天，以及治疗结束/安全随访（最后一次给药后 30 天）。每个周期为21天。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Medical Director、Merck Sharp & Dohme LLC
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年1月13日
初级完成 (实际的)
2022年12月2日
研究完成 (实际的)
2022年12月2日
研究注册日期
首次提交
2016年11月21日
首先提交符合 QC 标准的
2016年11月21日
首次发布 (估计的)
2016年11月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年11月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年11月13日
最后验证
2024年11月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 8353-013
- MK-8353-013 (其他标识符：Merck Protocol Number)
- 2016-003478-42 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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