GS-5829 联合氟维司群或依西美坦治疗晚期雌激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者

关键纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的乳腺癌，有转移性或局部晚期疾病的证据，不适合以治愈为目的的切除或放射治疗，并且在接受至少一种既往激素治疗期间进展

  • 1b 期剂量递增——个体之前可能接受过无限量的激素治疗和总共 2 种既往化疗方案（辅助化疗被认为是 1 种方案）。 个体可能在服用氟维司群或依西美坦后取得进展。
  • 随机 2 期剂量扩展——个体在辅助治疗期间或完成内分泌治疗（他莫昔芬和/或 AI）后 12 个月内可能出现疾病进展，或在内分泌治疗（他莫昔芬、AI 或 CDK4/ 6 抑制剂加 AI）用于晚期/转移性疾病。 个体之前可能接受过无限制的激素治疗，但在转移性情况下必须对氟维司群不敏感。 总共允许进行 2 次既往化疗，但是对于转移性疾病只允许进行一次。
• 根据最近的肿瘤活检记录 ER 阳性（根据当地标准 ≥ 1% 阳性染色细胞），除非仅骨骼疾病
• 基于最近肿瘤活检的局部检测记录的 HER2 阴性肿瘤（免疫组织化学评分 0/1+ 或原位杂交 HER2/CP17 比率阴性 < 2 或单探针评估 HER2 拷贝数 < 4）

• 被认为处于绝经后状态的绝经后、绝经前或围绝经期妇女，定义如下：

  • 年龄 ≥ 60 岁
  • 年龄 < 60 岁，在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下至少连续 12 个月停止正常月经，并且血清雌二醇和促卵泡激素 (FSH) 水平在绝经后范围内
  • 既往双侧卵巢切除术
  • 如果适合接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂戈舍瑞林治疗的绝经前/围绝经期妇女可以入组。 个人必须在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前至少 4 周开始使用戈舍瑞林或替代 LHRH 激动剂进行治疗。 如果个体在进入研究之前接受了另一种 LHRH 激动剂，则他们必须在研究期间的第 1 周期第 1 天 (C1D1) 或之前换用戈舍瑞林
• 根据 RECIST v. 1.1 定义的可测量疾病，或仅骨疾病必须具有可以通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确评估的溶骨性或混合性溶骨性成细胞性病变。 患有仅骨疾病和仅成细胞转移的个体不符合条件
• 任何先前抗肿瘤治疗的所有急性毒性作用在研究药物给药开始前都解决为 ≤ 1 级（脱发 [允许 1 或 2 级] 和神经毒性 [允许 1 或 2 级] 除外）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1
• 研究者认为预期寿命≥3个月

• 足够的器官功能定义如下：

  • 血液学：血小板 ≥ 100 x 10^9/L；血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L（在筛选访问时获得的血液学实验室值的前 7 天内没有输血小板或任何粒细胞生长因子）
  • 肝脏：天冬氨酸转氨酶 (AST) / 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)（如果存在肝转移，≤ 5 x ULN）；总胆红素或结合胆红素 ≤ 1.5 x ULN
  • 肾脏：血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL/min，按 Cockroft-Gault 方法计算
• 凝血：国际标准化比值（INR）≤1.2
• 血清妊娠试验阴性
• 从事异性性交的育龄女性必须同意使用研究方案中描述的方案指定的避孕方法
• 正在哺乳的女性必须同意在第一次服用 GS-5829 之前停止哺乳
• 能够并愿意提供书面知情同意书以参与研究

关键排除标准：

• 研究者或 Gilead 医疗监督员认为会对个人安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的具有临床意义的障碍、状况或疾病的历史或证据
• 已知的脑转移或软脑膜疾病（注意：如果在入组前至少 6 个月接受治疗且病情稳定，则符合条件）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性不受控制的感染、C1D1 之前 28 天内的活动性或慢性出血事件、不受控制的心律失常或精神疾病/社会状况，这些疾病/社会状况会限制治疗医生对研究要求的依从性
• 在 C1D1 的最后 6 个月内心肌梗死、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类 > II 级）、不稳定型心绞痛或严重的不受控制的心律失常
• 大手术，定义为在 C1D1 发生后 28 天内涉及全身麻醉和显着切口（即大于放置中央静脉通路、经皮营养管所需的切口）的任何外科手术
• 可能显着改变 GS-5829 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病，包括任何未解决的恶心、呕吐或腹泻，这些是不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 > 1
• 入组或随机分组后 7 天内进行过小手术，或之前的手术尚未恢复（入组或随机分组前 ≥ 1 天放置中心静脉通路装置、细针穿刺或内窥镜胆道支架是可接受的）
• 并发或继发恶性肿瘤的病史，除了： 充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；宫颈原位癌；浅表性膀胱癌；已接受充分治疗的 1 期或 2 期癌症目前已完全缓解；已完全缓解 ≥ 5 年的任何其他癌症
• 21 天内或 5 个半衰期 C1D1（亚硝基脲类、丝裂霉素 C 或 t1/2 > 10 的分子制剂为 6 周）内的抗肿瘤治疗（化疗、化放疗、放疗、抗体治疗、分子靶向治疗）天）; 5 任何研究药物的半衰期；允许根据方案同时使用戈舍瑞林治疗绝经前/围绝经期乳腺癌和依西美坦或氟维司群
• 长 QT 综合征史或筛选时测量的校正 QT 间期（QTc）（Fridericia 方法）延长（> 470 毫秒）。 由于此标准而筛选失败的个人没有资格重新筛选
• 之前接触过任何溴结构域 (BET) 抑制剂
• 已知对研究药物（GS 5829、氟维司群或依西美坦）、代谢物或制剂赋形剂过敏
• C1D1 后 6 个月内的免疫治疗
• 在 C1D1 后 28 天内有出血素质或临床显着出血的证据，或在 C1D1 后 6 个月内有 > 2.5 mL/1 茶匙的咯血史
• C1D1 发生后 7 天内接受抗凝/抗血小板治疗，包括乙酰水杨酸、低分子肝素或华法林
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
• 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性
• 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性且 HCV RNA 阳性
• C1D1 前 2 周内使用中/强细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂或中/强 CYP3A4 诱导剂
• 高级别食管或胃静脉曲张病史

注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。