GS-5829 i kombination med fulvestrant eller exemestan hos kvinnor med avancerad östrogenreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer

Viktiga inkluderingskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer med tecken på metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt och som har utvecklats under behandlingen med minst en tidigare hormonbehandling

  • Dosupptrappning i fas 1b - Individer kan ha haft obegränsad tidigare hormonbehandling och totalt 2 tidigare kemoterapikurer (adjuvant kemoterapi anses vara 1 kur). Individer kan ha utvecklats på fulvestrant eller exemestan.
  • Randomiserad fas 2-dosexpansion - Individer kan ha sjukdomsprogression under behandling eller inom 12 månader efter avslutad endokrin terapi (tamoxifen och/eller AI) i adjuvant miljö, eller sjukdomsprogression under behandling med endokrin terapi (tamoxifen, AI eller CDK4/ 6 inhibitor plus AI) för avancerad/metastaserande sjukdom. Individer kan ha haft obegränsad tidigare hormonbehandling, men måste vara naiva mot fulvestrant i metastaserande miljö. Totalt 2 tidigare kemoterapier är tillåtna, men endast en för metastaserande sjukdom är tillåten.
• Dokumentation av ER-positiva (≥ 1 % positiva färgade celler enligt lokala standarder) baserad på den senaste tumörbiopsi, såvida inte bensjukdom
• Dokumenterad HER2-negativ tumör baserad på lokal testning på senaste tumörbiopsi (immunhistokemipoäng 0/1+ eller negativ genom in situ hybridisering HER2/CP17-förhållande < 2 eller för bedömning av en enda sond HER2-kopiatal < 4)

• Post-, pre- eller peri-menopausala kvinnor som anses vara i postmenopausalt tillstånd enligt definitionen av något av följande:

  • Ålder ≥ 60 år
  • Ålder < 60 år och upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariell suppression och serumöstradiol och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer inom postmenopausal intervall
  • Tidigare bilateral ooforektomi
  • Pre-/peri-menopausala kvinnor kan inskrivas om de är mottagliga för behandling med den luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonisten goserelin. Individer måste ha påbörjat behandling med goserelin eller en alternativ LHRH-agonist minst 4 veckor före cykel 1 dag 1 (C1D1). Om individer har fått en alternativ LHRH-agonist innan studiestarten måste de byta till goserelin på eller före cykel 1 dag 1 (C1D1) under hela studien
• Mätbar sjukdom definierad enligt RECIST v. 1.1, eller enbart bensjukdom måste ha en lytisk eller blandad lytisk blastisk lesion som noggrant kan bedömas med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Individer med enbart bensjukdom och metastaser endast blastisk är inte berättigade
• Alla akuta toxiska effekter av någon tidigare antitumörbehandling försvann till grad ≤ 1 innan studieläkemedelsdoseringen påbörjades (med undantag för alopeci [grad 1 eller 2 tillåten] och neurotoxicitet [grad 1 eller 2 tillåten])
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 1
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader, enligt utredarens uppfattning

• Adekvat organfunktion definierad enligt följande:

  • Hematologiska: Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobin > 9,0 g/dL; absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (utan blodplättstransfusion eller några granulocytiska tillväxtfaktorer inom de föregående 7 dagarna efter de hematologiska laboratorievärdena som erhölls vid screeningbesöket)
  • Lever: aspartattransaminas (AST) / alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) (om levermetastaser förekommer, ≤ 5 x ULN); totalt eller konjugerat bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Njure: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min beräknat med Cockroft-Gault-metoden
• Koagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Negativt serumgraviditetstest
• Kvinnor i fertil ålder som deltar i heterosexuellt samlag måste gå med på att använda protokollspecifika preventivmetoder enligt beskrivningen i studieprotokollet
• Kvinnor som ammar måste gå med på att avbryta amningen före den första dosen av GS-5829
• Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke för att delta i studien

Viktiga uteslutningskriterier:

• Historik eller bevis på kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom som enligt utredaren eller Gileads medicinska monitor skulle utgöra en risk för individuell säkerhet eller störa studieutvärderingar, procedurer eller slutförande
• Känd hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom (Obs: om den behandlas och är stabil minst 6 månader före inskrivningen är individen berättigad).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, aktiv okontrollerad infektion, aktiv eller kronisk blödningshändelse inom 28 dagar före C1D1, okontrollerad hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven enligt bedömning av behandlande läkare
• Hjärtinfarkt, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification > Klass II), instabil angina eller allvarlig okontrollerad hjärtarytmi under de senaste 6 månaderna av C1D1
• Större operation, definierad som varje kirurgiskt ingrepp som involverar generell anestesi och ett betydande snitt (dvs. större än vad som krävs för placering av central venös åtkomst, perkutan matningsslang) inom 28 dagar efter C1D1
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av GS-5829, inklusive eventuellt olöst illamående, kräkningar eller diarré som är vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) Grad > 1
• Mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar efter inskrivning eller randomisering, eller ännu inte återhämtat sig från tidigare operation (placering av central venåtkomstanordning, finnålsaspiration eller endoskopisk gallstent ≥ 1 dag före inskrivning eller randomisering är acceptabelt)
• Historik av en samtidig eller andra malignitet, förutom: adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden; livmoderhalscancer in situ; ytlig blåscancer; adekvat behandlad cancer i stadium 1 eller 2 för närvarande i fullständig remission; annan cancer som har varit i fullständig remission i ≥ 5 år
• Antitumörterapi (kemoterapi, kemoradiation, strålning, antikroppsterapi, molekylär riktad terapi) inom 21 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, av C1D1 (6 veckor för nitrosoureas, mitomycin C eller molekylära medel med t1/2 > 10 dagar); 5 halveringstider för något prövningsläkemedel; Samtidig användning av goserelin för pre-/peri-menopausal bröstcancer och exemestan eller fulvestrant enligt protokollet är tillåtet
• Anamnes med långt QT-syndrom eller vars korrigerade QT-intervall (QTc) uppmätt (Fridericia-metoden) vid screening är förlängt (> 470 ms). Individer som misslyckas med screening på grund av detta kriterium är inte berättigade att granskas på nytt
• Tidigare exponering för bromodomain (BET)-hämmare
• Känd överkänslighet mot studieläkemedlen (GS 5829, fulvestrant eller exemestan), metaboliterna eller formuleringshjälpämnen
• Immunterapi inom 6 månader efter C1D1
• Bevis på blödningsdiates eller kliniskt signifikant blödning, inom 28 dagar efter C1D1 eller historia av hemoptys på > 2,5 ml/1 tesked inom 6 månader efter C1D1
• Antikoagulations-/trombocytbehandling inom 7 dagar efter C1D1, inklusive acetylsalicylsyra, lågmolekylärt heparin eller warfarin
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv
• Hepatit C virus (HCV) antikropp positiv med HCV RNA positiv
• Användning av måttliga/starka cytokrom P450 (CYP)3A4-hämmare eller måttliga/starka CYP3A4-inducerare inom 2 veckor före C1D1
• Historik av höggradiga esofagus- eller magvaricer

Obs: Andra protokolldefinierade kriterier för inkludering/uteslutning kan gälla.