GS-5829 in combinatie met fulvestrant of exemestaan ​​bij vrouwen met gevorderde oestrogeenreceptorpositief, HER2-negatief - borstkanker

Belangrijkste opnamecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker met bewijs van gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling en die progressie hebben vertoond tijdens de behandeling met ten minste één eerdere hormonale therapie

  • Dosisescalatie in fase 1b - Individuen kunnen onbeperkt eerdere hormonale therapie hebben gehad en in totaal 2 eerdere chemotherapieregimes (adjuvante chemotherapie wordt beschouwd als 1 regime). Individuen kunnen vooruitgang hebben geboekt op fulvestrant of exemestaan.
  • Gerandomiseerde fase 2-dosisuitbreiding - Individuen kunnen ziekteprogressie vertonen tijdens de behandeling of binnen 12 maanden na voltooiing van endocriene therapie (tamoxifen en/of AI) in de adjuvante setting, of ziekteprogressie tijdens behandeling met endocriene therapie (tamoxifen, AI of CDK4/ 6-remmer plus AI) voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Individuen kunnen onbeperkt voorafgaande hormonale therapie hebben gehad, maar moeten naïef zijn voor fulvestrant in de gemetastaseerde setting. In totaal zijn 2 eerdere chemotherapieën toegestaan, maar slechts één voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan.
• Documentatie van ER-positief (≥ 1% positief gekleurde cellen volgens lokale normen) op basis van de meest recente tumorbiopsie, tenzij botziekte
• Gedocumenteerde HER2-negatieve tumor op basis van lokale testen op de meest recente tumorbiopsie (immunohistochemiescore 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie HER2/CP17-ratio < 2 of voor single probe-beoordeling HER2-kopienummer < 4)

• Post-, pre- of peri-menopauzale vrouwen die geacht worden zich in de postmenopauzale toestand te bevinden, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Leeftijd ≥ 60 jaar
  • Leeftijd < 60 jaar en stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden in afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken en serumoestradiol en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau binnen het postmenopauzale bereik
  • Eerdere bilaterale ovariëctomie
  • Pre-/peri-menopauzale vrouwen kunnen worden ingeschreven als ze vatbaar zijn voor behandeling met de luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonist, gosereline. Individuen moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1) zijn begonnen met de behandeling met gosereline of een alternatieve LHRH-agonist. Als individuen een alternatieve LHRH-agonist hebben gekregen voordat ze aan de studie beginnen, moeten ze voor de duur van de studie overschakelen op gosereline op of vóór cyclus 1 dag 1 (C1D1).
• Meetbare ziekte gedefinieerd volgens RECIST v. 1.1, of botziekte moet een lytische of gemengde lytische blastische laesie hebben die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Personen met alleen botziekte en blastische metastasen komen niet in aanmerking
• Alle acute toxische effecten van eerdere antitumortherapie verdwenen tot Graad ≤ 1 vóór aanvang van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel (met uitzondering van alopecia [Graad 1 of 2 toegestaan] en neurotoxiciteit [Graad 1 of 2 toegestaan])
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 1
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker

• Adequate orgaanfunctie als volgt gedefinieerd:

  • Hematologisch: bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (zonder bloedplaatjestransfusie of granulocytaire groeifactoren binnen de afgelopen 7 dagen van de hematologische laboratoriumwaarden verkregen bij screeningbezoek)
  • Lever: aspartaattransaminase (AST) / alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤ 5 x ULN); totaal of geconjugeerd bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min zoals berekend met de Cockroft-Gault-methode
• Stolling: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Negatieve serumzwangerschapstest
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die heteroseksuele omgang hebben, moeten ermee instemmen om in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken, zoals beschreven in het onderzoeksprotocol
• Vrouwen die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen om de borstvoeding te staken vóór de eerste dosis GS-5829
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis of bewijs van een klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van Gilead, een risico zou vormen voor de individuele veiligheid of de evaluaties, procedures of voltooiing van het onderzoek zou verstoren
• Bekende hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte (Opmerking: indien behandeld en stabiel ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, komt de persoon in aanmerking).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, actieve ongecontroleerde infectie, actieve of chronische bloeding binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1, ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken, zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatie> Klasse II), onstabiele angina of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen in de laatste 6 maanden van C1D1
• Grote operatie, gedefinieerd als elke chirurgische ingreep waarbij algehele anesthesie en een significante incisie betrokken zijn (d.w.z. groter dan nodig is voor plaatsing van een centrale veneuze toegang, percutane voedingssonde) binnen 28 dagen na C1D1
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van GS-5829 aanzienlijk kan veranderen, inclusief onopgeloste misselijkheid, braken of diarree die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) is Graad > 1
• Kleine chirurgische ingrepen binnen 7 dagen na inschrijving of randomisatie, of nog niet hersteld van een eerdere operatie (plaatsing van een apparaat voor centrale veneuze toegang, aspiratie met een fijne naald of endoscopische galstent ≥ 1 dag vóór inschrijving of randomisatie is aanvaardbaar)
• Geschiedenis van een gelijktijdige of tweede maligniteit, behalve bij: adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; cervicaal carcinoom in situ; oppervlakkige blaaskanker; adequaat behandeld Stadium 1 of 2 kanker momenteel in volledige remissie; elke andere vorm van kanker die ≥ 5 jaar in volledige remissie is
• Antitumortherapie (chemotherapie, chemoradiatie, bestraling, antilichaamtherapie, moleculair gerichte therapie) binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, van C1D1 (6 weken voor nitrosourea, mitomycine C of moleculaire agentia met t1/2 > 10 dagen); 5 halfwaardetijden van elk onderzoeksgeneesmiddel; gelijktijdig gebruik van gosereline voor pre-/peri-menopauzale borstkanker en exemestaan ​​of fulvestrant volgens het protocol is toegestaan
• Voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of waarvan het gecorrigeerde QT-interval (QTc) gemeten (Fridericia-methode) bij screening verlengd is (> 470 ms). Personen die vanwege dit criterium niet slagen, komen niet in aanmerking voor een herscreening
• Eerdere blootstelling aan broomdomeinremmers (BET).
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen (GS 5829, fulvestrant of exemestaan), de metabolieten of hulpstoffen van de formulering
• Immunotherapie binnen 6 maanden na C1D1
• Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante bloeding, binnen 28 dagen na C1D1 of voorgeschiedenis van bloedspuwing van > 2,5 ml/1 theelepel binnen 6 maanden na C1D1
• Antistollings-/plaatjesaggregatieremmers binnen 7 dagen na C1D1, waaronder acetylsalicylzuur, laagmoleculaire heparine of warfarine
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief
• Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief met HCV RNA positief
• Gebruik van matige/sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers of matige/sterke CYP3A4-inductoren binnen 2 weken voorafgaand aan C1D1
• Geschiedenis van hoogwaardige slokdarm- of maagvarices

Opmerking: er kunnen andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria van toepassing zijn.