GS-5829 in combinazione con Fulvestrant o Exemestane in donne con recettore estrogenico avanzato positivo, carcinoma mammario HER2 negativo

Criteri chiave di inclusione:

• Carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente con evidenza di malattia metastatica o localmente avanzata non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo e che è progredito durante il trattamento con almeno una precedente terapia ormonale

  • Escalation della dose di fase 1b - Gli individui possono aver ricevuto in precedenza una terapia ormonale illimitata e un totale di 2 regimi chemioterapici precedenti (la chemioterapia adiuvante è considerata 1 regime). Gli individui possono essere progrediti con fulvestrant o exemestane.
  • Espansione randomizzata della dose di fase 2 - Gli individui possono avere progressione della malattia durante il trattamento o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (tamoxifene e/o AI) nel contesto adiuvante, o progressione della malattia durante il trattamento con terapia endocrina (tamoxifene, AI o CDK4/ 6 inibitore più AI) per malattia avanzata/metastatica. Gli individui possono aver avuto una terapia ormonale illimitata in precedenza, ma devono essere ingenui a fulvestrant nel contesto metastatico. Sono consentite in totale 2 chemioterapie precedenti, tuttavia è consentita solo una per malattia metastatica.
• Documentazione di ER positivo (≥ 1% di cellule colorate positive secondo gli standard locali) basata sulla più recente biopsia del tumore, a meno che non si tratti di malattia esclusivamente ossea
• Tumore HER2-negativo documentato sulla base di test locali sulla biopsia tumorale più recente (punteggio immunoistochimico 0/1+ o negativo per rapporto HER2/CP17 di ibridazione in situ < 2 o per valutazione a sonda singola numero di copie HER2 < 4)

• Donne in post-, pre- o peri-menopausa considerate nello stato post-menopausa come definito da uno dei seguenti:

  • Età ≥ 60 anni
  • Età < 60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi in ​​assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica e livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante (FSH) entro il range post-menopausale
  • Precedente ovariectomia bilaterale
  • Le donne in pre-/peri-menopausa possono essere arruolate se suscettibili di essere trattate con l'agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), goserelin. Gli individui devono aver iniziato il trattamento con goserelin o un agonista LHRH alternativo almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1). Se gli individui hanno ricevuto un agonista LHRH alternativo prima dell'ingresso nello studio, devono passare a goserelin durante o prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1) per la durata dello studio
• La malattia misurabile definita per RECIST v. 1.1 o la malattia solo ossea deve avere una lesione blastica litica o mista che può essere accuratamente valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). Gli individui con malattia solo ossea e metastasi solo blastiche non sono ammissibili
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale si sono risolti al Grado ≤ 1 prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio (ad eccezione dell'alopecia [Grado 1 o 2 consentito] e della neurotossicità [Grado 1 o 2 consentito])
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Aspettativa di vita di ≥ 3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore

• Adeguata funzione d'organo definita come segue:

  • Ematologici: piastrine ≥ 100 x 10^9/L; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (senza trasfusione piastrinica o qualsiasi fattore di crescita granulocitico nei 7 giorni precedenti dei valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di screening)
  • Epatico: aspartato transaminasi (AST) / alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN); bilirubina totale o coniugata ≤ 1,5 x ULN
  • Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min calcolata con il metodo Cockroft-Gault
• Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2
• Test di gravidanza su siero negativo
• Le donne in età fertile che intrattengono rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi specificati dal protocollo come descritto nel protocollo dello studio
• Le donne che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento prima della prima dose di GS-5829
• - In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio

Criteri chiave di esclusione:

• Anamnesi o evidenza di disturbo, condizione o malattia clinicamente significativi che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico di Gilead, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza individuale o interferirebbero con le valutazioni, le procedure o il completamento dello studio
• Metastasi cerebrali note o malattia leptomeningea (Nota: se trattata e stabile almeno 6 mesi prima dell'arruolamento, l'individuo è idoneo).
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva non controllata, evento di sanguinamento attivo o cronico entro 28 giorni prima di C1D1, aritmia cardiaca non controllata o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio secondo il giudizio del medico curante
• Infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classificazione New York Heart Association > Classe II), angina instabile o grave aritmia cardiaca incontrollata negli ultimi 6 mesi di C1D1
• Chirurgia maggiore, definita come qualsiasi procedura chirurgica che comporti l'anestesia generale e un'incisione significativa (cioè più grande di quanto richiesto per il posizionamento dell'accesso venoso centrale, tubo di alimentazione percutanea) entro 28 giorni da C1D1
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di GS-5829, inclusi nausea, vomito o diarrea irrisolti di grado > 1 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE)
• Procedure chirurgiche minori entro 7 giorni dall'arruolamento o dalla randomizzazione, o non ancora recuperate da un precedente intervento chirurgico (posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale, aspirazione con ago sottile o stent biliare endoscopico ≥ 1 giorno prima dell'arruolamento o della randomizzazione è accettabile)
• Storia di un tumore maligno concomitante o secondario, ad eccezione di: carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato; carcinoma cervicale in situ; carcinoma superficiale della vescica; cancro di stadio 1 o 2 adeguatamente trattato attualmente in completa remissione; qualsiasi altro tumore in remissione completa da ≥ 5 anni
• Terapia antitumorale (chemioterapia, chemioradioterapia, radiazioni, terapia anticorpale, terapia a bersaglio molecolare) entro 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, di C1D1 (6 settimane per nitrosouree, mitomicina C o agenti molecolari con t1/2 > 10 giorni); 5 emivite di qualsiasi farmaco sperimentale; è consentito l'uso concomitante di goserelin per il carcinoma mammario pre-/peri-menopausa ed exemestane o fulvestrant secondo il protocollo
• Storia di sindrome del QT lungo o il cui intervallo QT corretto (QTc) misurato (metodo Fridericia) allo screening è prolungato (> 470 ms). Gli individui che lo screening falliscono a causa di questo criterio non possono essere sottoposti a un nuovo screening
• Precedente esposizione a qualsiasi inibitore del bromodominio (BET).
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio (GS 5829, fulvestrant o exemestane), ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione
• Immunoterapia entro 6 mesi da C1D1
• Evidenza di diatesi emorragica o sanguinamento clinicamente significativo, entro 28 giorni da C1D1 o anamnesi di emottisi > 2,5 ml/1 cucchiaino entro 6 mesi da C1D1
• Terapia anticoagulante/antipiastrinica entro 7 giorni da C1D1, inclusi acido acetilsalicilico, eparina a basso peso molecolare o warfarin
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo
• Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con HCV RNA positivo
• Uso di inibitori moderati/forti del citocromo P450 (CYP)3A4 o induttori moderati/forti del CYP3A4 nelle 2 settimane precedenti al C1D1
• Storia di varici esofagee o gastriche di alto grado

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.