GS-5829 i kombinasjon med fulvestrant eller exemestan hos kvinner med avansert østrogenreseptorpositiv, HER2 negativ brystkreft

Viktige inkluderingskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet brystkreft med tegn på metastatisk eller lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt og som har utviklet seg under behandling med minst én tidligere hormonbehandling

  • Fase 1b doseeskalering - Enkeltpersoner kan ha hatt ubegrenset tidligere hormonbehandling og totalt 2 tidligere kjemoterapiregimer (adjuvant kjemoterapi regnes som 1 kur). Enkeltpersoner kan ha utviklet seg på fulvestrant eller exemestan.
  • Randomisert fase 2-doseutvidelse - Individer kan ha sykdomsprogresjon under behandling eller innen 12 måneder etter fullført endokrin terapi (tamoxifen og/eller AI) i adjuvant setting, eller sykdomsprogresjon under behandling med endokrin terapi (tamoxifen, AI eller CDK4/ 6 inhibitor pluss AI) for avansert/metastatisk sykdom. Enkeltpersoner kan ha hatt ubegrenset tidligere hormonbehandling, men må være naive til fulvestrant i metastatisk setting. Totalt 2 tidligere kjemoterapier er tillatt, men kun én for metastatisk sykdom er tillatt.
• Dokumentasjon av ER-positive (≥ 1 % positive fargede celler etter lokale standarder) basert på den siste tumorbiopsien, med mindre bensykdom
• Dokumentert HER2-negativ svulst basert på lokal testing på siste tumorbiopsi (immunhistokjemi-score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering HER2/CP17-forhold < 2 eller for enkeltsondevurdering HER2-kopinummer < 4)

• Post-, pre- eller peri-menopausale kvinner anses å være i postmenopausal tilstand som definert av ett av følgende:

  • Alder ≥ 60 år
  • Alder < 60 år og opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon og serum østradiol og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor postmenopausal området
  • Tidligere bilateral ooforektomi
  • Pre-/perimenopausale kvinner kan registreres dersom de kan behandles med den luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonisten, goserelin. Enkeltpersoner må ha påbegynt behandling med goserelin eller en alternativ LHRH-agonist minst 4 uker før syklus 1 dag 1 (C1D1). Hvis individer har mottatt en alternativ LHRH-agonist før studiestart, må de bytte til goserelin på eller før syklus 1 dag 1 (C1D1) så lenge studien varer
• Målbar sykdom definert i henhold til RECIST v. 1.1, eller bensykdom må ha en lytisk eller blandet lytisk blastisk lesjon som kan vurderes nøyaktig ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI). Personer med kun bensykdom og metastaser kun blastisk er ikke kvalifisert
• Alle akutte toksiske effekter av tidligere antitumorterapi forsvant til grad ≤ 1 før starten av studiemedikamentdosering (med unntak av alopecia [grad 1 eller 2 tillatt] og nevrotoksisitet [grad 1 eller 2 tillatt])
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1
• Forventet levealder på ≥ 3 måneder, etter utrederens oppfatning

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som følger:

  • Hematologisk: Blodplater ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (uten blodplatetransfusjon eller noen granulocytiske vekstfaktorer innen de siste 7 dagene etter de hematologiske laboratorieverdiene oppnådd ved screeningbesøk)
  • Lever: aspartattransaminase (AST) / alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (hvis levermetastaser er tilstede, ≤ 5 x ULN); totalt eller konjugert bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min, beregnet med Cockroft-Gault-metoden
• Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Negativ serumgraviditetstest
• Kvinner i fertil alder som deltar i heteroseksuelt samleie må godta å bruke protokollspesifiserte prevensjonsmetode(r) som beskrevet i studieprotokollen
• Kvinner som ammer må godta å avslutte ammingen før den første dosen av GS-5829
• Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke til å delta i studien

Nøkkelekskluderingskriterier:

• Anamnese eller bevis på klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sykdom som etter etterforskeren eller Gilead medisinske monitor vil utgjøre en risiko for individuell sikkerhet eller forstyrre studieevalueringene, prosedyrene eller fullføringen
• Kjent hjernemetastase eller leptomeningeal sykdom (Merk: hvis behandlet og stabil minst 6 måneder før påmelding, er individet kvalifisert).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv ukontrollert infeksjon, aktiv eller kronisk blødningshendelse innen 28 dager før C1D1, ukontrollert hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav som vurderes av behandlende lege
• Hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification > Klasse II), ustabil angina eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi i løpet av de siste 6 månedene av C1D1
• Større kirurgi, definert som enhver kirurgisk prosedyre som involverer generell anestesi og et betydelig snitt (dvs. større enn det som kreves for plassering av sentral venøs tilgang, perkutan ernæringssonde) innen 28 dager etter C1D1
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av GS-5829 betydelig, inkludert eventuell uløst kvalme, oppkast eller diaré som er vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad > 1
• Mindre kirurgiske prosedyrer innen 7 dager etter påmelding eller randomisering, eller ennå ikke gjenopprettet fra tidligere kirurgi (plassering av sentral venøs tilgangsanordning, finnålsaspirasjon eller endoskopisk gallestent ≥ 1 dag før registrering eller randomisering er akseptabelt)
• Anamnese med en samtidig eller andre malignitet, bortsett fra: tilstrekkelig behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden; cervical carcinoma in situ; overfladisk blærekreft; tilstrekkelig behandlet kreft i stadium 1 eller 2 i fullstendig remisjon; annen kreft som har vært i fullstendig remisjon i ≥ 5 år
• Antitumorterapi (kjemoterapi, kjemoterapi, stråling, antistoffterapi, molekylært målrettet terapi) innen 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengre, for C1D1 (6 uker for nitrosourea, mitomycin C eller molekylære midler med t1/2 > 10 dager); 5 halveringstider for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel; Samtidig bruk av goserelin for pre-/perimenopausal brystkreft og exemestan eller fulvestrant i henhold til protokollen er tillatt
• Anamnese med langt QT-syndrom eller hvis korrigerte QT-intervall (QTc) målt (Fridericia-metoden) ved screening er forlenget (> 470 ms). Enkeltpersoner som mislykkes på grunn av dette kriteriet, er ikke kvalifisert til å bli re-screenet
• Tidligere eksponering for bromodomein (BET)-hemmere
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene (GS 5829, fulvestrant eller exemestan), metabolittene eller formuleringshjelpestoffene
• Immunterapi innen 6 måneder etter C1D1
• Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant blødning, innen 28 dager etter C1D1 eller historie med hemoptyse på > 2,5 ml/1 teskje innen 6 måneder etter C1D1
• Antikoagulasjons-/platehemmende behandling innen 7 dager etter C1D1, inkludert acetylsalisylsyre, lavmolekylært heparin eller warfarin
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Hepatitt B overflate Antigen (HBsAg) positiv
• Hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv med HCV RNA positiv
• Bruk av moderate/sterke cytokrom P450 (CYP)3A4-hemmere eller moderate/sterke CYP3A4-induktorer innen 2 uker før C1D1
• Historie med høygradige esophageal eller gastriske varicer

Merk: Andre protokolldefinerte kriterier for inkludering/ekskludering kan gjelde.