GS-5829 w połączeniu z fulwestrantem lub eksemestanem u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym, HER2 ujemnym

Kluczowe kryteria włączenia:

• Rak piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie z objawami przerzutów lub miejscowo zaawansowanej choroby, niekwalifikujący się do resekcji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia co najmniej jedną wcześniejszą terapią hormonalną

  • Zwiększanie dawki w fazie 1b — osoby mogły mieć wcześniej nieograniczoną liczbę terapii hormonalnych i łącznie 2 wcześniejsze schematy chemioterapii (chemioterapia adjuwantowa jest uważana za 1 schemat). Osoby mogły mieć postęp w leczeniu fulwestrantem lub eksemestanem.
  • Randomizowane zwiększanie dawki fazy 2 — u pacjentów może wystąpić progresja choroby podczas leczenia lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia terapii hormonalnej (tamoksyfen i/lub AI) w leczeniu uzupełniającym lub progresja choroby podczas leczenia hormonalnego (tamoksyfen, AI lub CDK4/ 6 inhibitor plus AI) w przypadku zaawansowanej/przerzutowej choroby. Osoby mogły mieć wcześniej nieograniczoną terapię hormonalną, ale muszą być naiwne w stosunku do fulwestrantu w przypadku przerzutów. Dozwolone są łącznie 2 wcześniejsze chemioterapie, jednak tylko jedna w przypadku choroby przerzutowej jest dozwolona.
• Dokumentacja ER dodatnich (≥ 1% dodatnich wybarwionych komórek według lokalnych standardów) na podstawie ostatniej biopsji guza, chyba że choroba dotyczy wyłącznie kości
• Udokumentowany guz HER2-ujemny na podstawie lokalnych testów z ostatniej biopsji guza (wynik immunohistochemiczny 0/1+ lub ujemny w hybrydyzacji in situ stosunek HER2/CP17 < 2 lub w przypadku oceny pojedynczej sondy liczba kopii HER2 < 4)

• Kobiety po menopauzie, przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym uważane za będące w stanie postmenopauzalnym zdefiniowanym przez jedno z następujących kryteriów:

  • Wiek ≥ 60 lat
  • Wiek < 60 lat i ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub zahamowania czynności jajników oraz stężenie estradiolu i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy w zakresie pomenopauzalnym
  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników
  • Kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym mogą zostać włączone do badania, jeśli kwalifikują się do leczenia agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), gosereliną. Osoby muszą rozpocząć leczenie gosereliną lub alternatywnym agonistą LHRH co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1). Jeśli osoby otrzymały alternatywnego agonistę LHRH przed włączeniem do badania, muszą przejść na goserelinę w dniu 1. cyklu (C1D1) lub przed nim na czas trwania badania
• Mierzalna choroba zdefiniowana zgodnie z RECIST v. 1.1 lub choroba obejmująca wyłącznie kości musi obejmować lityczną lub mieszaną lityczną zmianę blastyczną, którą można dokładnie ocenić za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Osoby z chorobą wyłącznie do kości i przerzutami wyłącznie do komórek blastycznych nie kwalifikują się
• Wszystkie ostre efekty toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 przed rozpoczęciem dawkowania badanego leku (z wyjątkiem łysienia [dozwolone stopnia 1 lub 2] i neurotoksyczności [dozwolone stopnia 1 lub 2])
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące w opinii badacza

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana w następujący sposób:

  • Hematologiczne: Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (bez transfuzji płytek krwi lub jakichkolwiek czynników wzrostu granulocytów w ciągu ostatnich 7 dni od wartości laboratoryjnych parametrów hematologicznych uzyskanych podczas wizyty przesiewowej)
  • Wątroba: transaminaza asparaginianowa (AspAT) / transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤ 5 x GGN); bilirubina całkowita lub związana ≤ 1,5 x GGN
  • Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min, obliczone metodą Cockrofta-Gaulta
• Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,2
• Negatywny test ciążowy z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym, które podejmują stosunek heteroseksualny, muszą wyrazić zgodę na stosowanie określonych w protokole metod antykoncepcji, jak opisano w protokole badania
• Kobiety karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na przerwanie karmienia piersią przed podaniem pierwszej dawki GS-5829
• Zdolność i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu

Kluczowe kryteria wykluczenia:

• Historia lub dowody klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby, które w opinii badacza lub monitora medycznego Gilead mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa jednostki lub zakłócać ocenę, procedury lub ukończenie badania
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych (Uwaga: jeśli jest leczona i stabilna przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem, osoba kwalifikuje się).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi czynna niekontrolowana infekcja, czynne lub przewlekłe krwawienie w ciągu 28 dni przed C1D1, niekontrolowana arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ogranicza przestrzeganie wymagań badania w ocenie lekarza prowadzącego
• Zawał mięśnia sercowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego > klasa II), niestabilna dusznica bolesna lub poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy od C1D1
• Poważna operacja, zdefiniowana jako każda procedura chirurgiczna obejmująca znieczulenie ogólne i znaczne nacięcie (tj. większe niż to, co jest wymagane do umieszczenia dostępu do żyły centralnej, przezskórnego zgłębnika żywieniowego) w ciągu 28 dni od C1D1
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie GS-5829, w tym wszelkie nieuleczalne nudności, wymioty lub biegunka o stopniu > 1 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od włączenia lub randomizacji lub jeszcze nie wyzdrowiały po wcześniejszej operacji (dopuszczalne jest umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego, aspiracja cienkoigłowa lub endoskopowy stent żółciowy ≥ 1 dzień przed włączeniem lub randomizacją)
• Historia współistniejącego lub drugiego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego miejscowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry; rak szyjki macicy in situ; powierzchowny rak pęcherza moczowego; odpowiednio leczony rak w stadium 1 lub 2, obecnie w całkowitej remisji; jakikolwiek inny nowotwór, który był w całkowitej remisji przez ≥ 5 lat
• Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radiochemioterapia, radioterapia, przeciwciała, terapia celowana molekularnie) w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od C1D1 (6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny C lub środków molekularnych z t1/2 > 10 dni); 5 okresów półtrwania dowolnego badanego leku; dozwolone jest jednoczesne stosowanie gosereliny w przypadku raka piersi przed menopauzą i okołomenopauzalnego oraz eksemestanu lub fulwestrantu zgodnie z protokołem
• Zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub u którego skorygowany odstęp QT (QTc) mierzony (metodą Fridericia) podczas badania przesiewowego jest wydłużony (> 470 ms). Osoby, które nie przejdą kontroli ze względu na to kryterium, nie kwalifikują się do ponownej kontroli
• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek inhibitory bromodomeny (BET).
• Znana nadwrażliwość na badane leki (GS 5829, fulwestrant lub eksemestan), metabolity lub substancje pomocnicze preparatu
• Immunoterapia w ciągu 6 miesięcy od C1D1
• Dowody na skazę krwotoczną lub klinicznie istotne krwawienie w ciągu 28 dni od C1D1 lub krwioplucie > 2,5 ml/1 łyżeczkę w ciągu 6 miesięcy od C1D1 w wywiadzie
• Leczenie przeciwzakrzepowe/przeciwpłytkowe w ciągu 7 dni od C1D1, w tym kwas acetylosalicylowy, heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatni
• Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z pozytywnym wynikiem HCV RNA
• Stosowanie umiarkowanych/silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP)3A4 lub umiarkowanych/silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed C1D1
• Historia żylaków przełyku lub żołądka wysokiego stopnia

Uwaga: Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.