GS-5829 fulvesztranttal vagy exemesztánnal kombinálva előrehaladott ösztrogénreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrákban szenvedő nőknél

Főbb felvételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegségre utaló jelekkel, amelyek nem alkalmasak reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárkezelésre, és amelyek legalább egy korábbi hormonterápiával végzett kezelés során előrehaladtak

  • 1b. fázis Dózisemelés – Az egyének korlátlan számú korábbi hormonterápiában és összesen 2 korábbi kemoterápiás kezelésben részesülhettek (az adjuváns kemoterápia 1 kezelési rendnek minősül). Előfordulhat, hogy az egyének előrehaladtak a fulvesztrant vagy az exemesztán kezelésében.
  • Véletlenszerű, 2. fázisú dóziskiterjesztés – Az egyéneknél a betegség progresszióját tapasztalhatja a kezelés alatt vagy az endokrin terápia (tamoxifen és/vagy AI) befejezését követő 12 hónapon belül adjuváns kezelésben, vagy a betegség progressziója az endokrin terápia (tamoxifen, AI vagy CDK4/) során. 6 inhibitor plusz AI) előrehaladott/metasztatikus betegség esetén. Előfordulhat, hogy az egyének korlátlan számú hormonterápiát kaptak, de naivnak kell lenniük a fulvesztranttal szemben metasztatikus környezetben. Összesen 2 korábbi kemoterápia megengedett, de csak egy metasztatikus betegség esetén engedélyezett.
• Az ER pozitív (helyi szabványok szerint ≥ 1% pozitív festett sejtek) dokumentálása a legutóbbi tumorbiopszia alapján, kivéve, ha csak csontbetegségről van szó
• Dokumentált HER2-negatív daganat a legutóbbi tumorbiopszián végzett helyi vizsgálat alapján (immunhisztokémiai pontszám 0/1+ vagy negatív in situ hibridizációval HER2/CP17 arány < 2 vagy egyetlen szondával végzett értékelés esetén HER2 kópiaszám < 4)

• A menopauza utáni, pre- vagy perimenopauzás nők a menopauza utáni állapotban lévőnek tekintendők, az alábbiak egyike szerint:

  • Életkor ≥ 60 év
  • 60 év alatti életkor és a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapra történő megszűnése kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió, valamint szérum ösztradiol és follikulus-stimuláló hormon (FSH) szint hiányában a menopauza utáni tartományon belül
  • Korábbi kétoldali ooforektómia
  • Pre-/perimenopauzás nők is bevonhatók, ha alkalmasak a luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) agonistával, a goserelinnal történő kezelésre. Az egyéneknek az 1. ciklus 1. napja (C1D1) előtt legalább 4 héttel el kell kezdeniük a goserelinnal vagy egy alternatív LHRH agonistával végzett kezelést. Ha az egyének a vizsgálatba való belépés előtt alternatív LHRH agonistát kaptak, a vizsgálat időtartama alatt az 1. ciklus 1. napján (C1D1) vagy azt megelőzően goserelinre kell váltaniuk.
• A RECIST v. 1.1 szerint definiált mérhető betegségnek vagy csak csontbetegségnek litikus vagy vegyes litikus blasztikus lézióval kell rendelkeznie, amely számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) pontosan értékelhető. A csak csontból származó betegségben és csak blasztos áttétben szenvedő egyének nem jogosultak
• Bármely korábbi daganatellenes terápia minden akut toxikus hatása ≤ 1-es fokozatra szűnt a vizsgálati gyógyszeradagolás megkezdése előtt (kivéve az alopecia [1. vagy 2. fokozat] és a neurotoxicitás [1. vagy 2. fokú megengedett])
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye ≤ 1
• A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam ≥ 3 hónap

• Megfelelő szervműködés a következők szerint:

  • Hematológiai: vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (thrombocyta transzfúzió vagy bármilyen granulocita növekedési faktor nélkül a szűrővizsgálaton kapott hematológiai laboratóriumi értékeket követő 7 napon belül)
  • Máj: aszpartát-transzamináz (AST) / alanin-transzamináz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) (májmetasztázisok esetén ≤ 5 x ULN); teljes vagy konjugált bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Vese: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 60 ml/perc Cockroft-Gault módszerrel számítva
• Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,2
• Negatív szérum terhességi teszt
• A heteroszexuális érintkezést folytató, fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük a protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszer(ek) használatába a vizsgálati protokollban leírtak szerint.
• A szoptató nőstényeknek bele kell egyezniük abba, hogy abbahagyják a szoptatást a GS-5829 első adagja előtt
• Képes és hajlandó írásos beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez

Főbb kizárási kritériumok:

• Klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség előzményei vagy bizonyítékai, amelyek a vizsgáló vagy a Gilead orvosi monitor véleménye szerint kockázatot jelentenek az egyéni biztonságra, vagy megzavarhatják a vizsgálat értékelését, eljárásait vagy befejezését
• Ismert agyi metasztázis vagy leptomeningeális betegség (Megjegyzés: ha legalább 6 hónappal a beiratkozás előtt kezelték és stabil, akkor az egyén jogosult).
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan az aktív, kontrollálatlan fertőzést, aktív vagy krónikus vérzéses eseményt a C1D1-et megelőző 28 napon belül, kontrollálatlan szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzetet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést a kezelőorvos megítélése szerint
• Szívinfarktus, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozása > II. osztály), instabil angina vagy súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar a C1D1 utolsó 6 hónapjában
• Nagysebészeti beavatkozás: minden olyan sebészeti beavatkozás, amely általános érzéstelenítést és jelentős (azaz a központi vénás hozzáférés, perkután tápszonda elhelyezéséhez szükségesnél nagyobb) metszést foglal magában a C1D1-től számított 28 napon belül.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a GS-5829 felszívódását, beleértve a nem megoldott hányingert, hányást vagy hasmenést, amely a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) > 1. fokozat
• Kisebb sebészeti beavatkozás(ok) a felvételt vagy a randomizálást követő 7 napon belül, vagy a korábbi műtétből még nem gyógyultak meg (a centrális vénás hozzáférési eszköz elhelyezése, a finom tű aspiráció vagy az endoszkópos epestent ≥ 1 nappal a felvétel vagy a randomizálás előtt elfogadható)
• Egyidejű vagy második rosszindulatú daganat az anamnézisben, kivéve: megfelelően kezelt helyi bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma; méhnyak karcinóma in situ; felületes hólyagrák; megfelelően kezelt 1. vagy 2. stádiumú rák, jelenleg teljes remisszióban van; bármely más rák, amely ≥ 5 éve teljes remisszióban van
• Daganatellenes terápia (kemoterápia, kemoradiáció, sugárkezelés, antitestterápia, molekuláris célzott terápia) 21 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, C1D1 (6 hét nitrozoureák, mitomicin C vagy olyan molekuláris szerek esetén, amelyek t1/2 > 10) napok); bármely vizsgálati gyógyszer 5 felezési ideje; a goserelin pre-/perimenopauzális emlőrák és az exemesztán vagy fulvesztrant egyidejű alkalmazása a protokoll szerint megengedett
• Az anamnézisben szereplő hosszú QT-szindróma, vagy a szűréskor mért korrigált QT-intervallum (QTc) (Fridericia-módszer) megnyúlt (>470 ms). Azok a személyek, akik e feltétel miatt meghiúsulnak, nem jogosultak újbóli szűrésre
• Bármilyen bromodomén (BET) inhibitorral való előzetes expozíció
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel (GS 5829, fulvesztrant vagy exemestane), a metabolitokkal vagy a készítmény segédanyagaival szemben
• Immunterápia a C1D1 6 hónapon belül
• Vérzéses diatézis vagy klinikailag jelentős vérzés bizonyítéka a C1D1-től számított 28 napon belül, vagy az anamnézisben szereplő hemoptysis > 2,5 ml/1 teáskanál a C1D1-től számított 6 hónapon belül
• Véralvadásgátló/thrombocyta-aggregáció gátló kezelés a C1D1-től számított 7 napon belül, beleértve az acetilszalicilsavat, az alacsony molekulatömegű heparint vagy a warfarint
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) pozitív
• Hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív, HCV RNS pozitív
• Mérsékelt/erős citokróm P450 (CYP)3A4 gátlók vagy mérsékelt/erős CYP3A4 induktorok alkalmazása a C1D1 előtti 2 héten belül
• Magas fokú nyelőcső- vagy gyomorvarix a kórtörténetében

Megjegyzés: A protokollban meghatározott egyéb felvételi/kizárási kritériumok vonatkozhatnak.