GS-5829 in Kombination mit Fulvestrant oder Exemestan bei Frauen mit fortgeschrittenem Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs

Wichtige Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs mit Anzeichen einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Erkrankung, die nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet ist und deren Krankheit während der Behandlung mit mindestens einer vorherigen Hormontherapie fortgeschritten ist

  • Phase 1b-Dosissteigerung – Einzelpersonen haben möglicherweise zuvor eine unbegrenzte Hormontherapie und insgesamt 2 vorherige Chemotherapie-Regime erhalten (adjuvante Chemotherapie gilt als 1 Regime). Bei einzelnen Personen kann es unter Fulvestrant oder Exemestan zu Fortschritten kommen.
  • Randomisierte Phase-2-Dosiserweiterung – Bei einzelnen Patienten kann es während der Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der endokrinen Therapie (Tamoxifen und/oder AI) im adjuvanten Setting zu einer Krankheitsprogression oder während der Behandlung mit einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, AI oder CDK4/) kommen. 6-Inhibitor plus AI) für fortgeschrittene/metastasierende Erkrankungen. Die Betroffenen haben möglicherweise zuvor eine unbegrenzte Hormontherapie erhalten, müssen jedoch im metastasierten Umfeld gegenüber Fulvestrant naiv sein. Insgesamt sind 2 vorherige Chemotherapien zulässig, jedoch nur eine bei metastasierender Erkrankung.
• Dokumentation von ER-positiven (≥ 1 % positiv gefärbten Zellen nach lokalen Standards) basierend auf der letzten Tumorbiopsie, es sei denn, es handelt sich nur um eine Knochenerkrankung
• Dokumentierter HER2-negativer Tumor basierend auf lokalen Tests der letzten Tumorbiopsie (Immunhistochemie-Score 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung, HER2/CP17-Verhältnis < 2 oder für Einzelsondenbewertung HER2-Kopienzahl < 4)

• Post-, prä- oder perimenopausale Frauen, von denen angenommen wird, dass sie sich im postmenopausalen Zustand befinden, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Alter ≥ 60 Jahre
  • Alter < 60 Jahre und Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Eierstocksuppression und Serumöstradiol- und follikelstimulierendes Hormon (FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich
  • Vorherige bilaterale Oophorektomie
  • Prä-/perimenopausale Frauen können aufgenommen werden, wenn sie für eine Behandlung mit dem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH), Goserelin, geeignet sind. Die Behandlung mit Goserelin oder einem alternativen LHRH-Agonisten muss mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) begonnen haben. Wenn Personen vor Studienbeginn einen alternativen LHRH-Agonisten erhalten haben, müssen sie für die Dauer der Studie am oder vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) auf Goserelin umsteigen
• Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v. 1.1 oder eine reine Knochenerkrankung muss eine lytische oder gemischt lytische Blastenläsion aufweisen, die durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau beurteilt werden kann. Personen mit reiner Knochenerkrankung und reinen Blastenmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie klangen vor Beginn der Dosierung des Studienmedikaments auf Grad ≤ 1 ab (mit Ausnahme von Alopezie [Grad 1 oder 2 zulässig] und Neurotoxizität [Grad 1 oder 2 zulässig])
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1
• Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten, nach Meinung des Prüfarztes

• Angemessene Organfunktion ist wie folgt definiert:

  • Hämatologisch: Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (ohne Thrombozytentransfusion oder granulozytäre Wachstumsfaktoren innerhalb der letzten 7 Tage nach den beim Screening-Besuch ermittelten hämatologischen Laborwerten)
  • Leber: Aspartattransaminase (AST) / Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 x ULN); Gesamt- oder konjugiertes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Methode
• Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Negativer Serumschwangerschaftstest
• Frauen im gebärfähigen Alter, die heterosexuellen Geschlechtsverkehr haben, müssen der Anwendung der im Studienprotokoll festgelegten Verhütungsmethode(n) zustimmen
• Stillende Frauen müssen zustimmen, das Stillen vor der ersten Dosis GS-5829 abzubrechen
• Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Anamnese oder Anzeichen einer klinisch bedeutsamen Störung, eines Zustands oder einer Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von Gilead ein Risiko für die individuelle Sicherheit darstellen oder die Studienauswertungen, -verfahren oder den Abschluss beeinträchtigen würden
• Bekannte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung (Hinweis: Bei Behandlung und Stabilität mindestens 6 Monate vor der Einschreibung ist die Person teilnahmeberechtigt).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive unkontrollierte Infektionen, aktive oder chronische Blutungen innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen nach Einschätzung des behandelnden Arztes einschränken würden
• Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz (Klassifikation der New York Heart Association > Klasse II), instabile Angina pectoris oder schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen innerhalb der letzten 6 Monate nach C1D1
• Größere Operation, definiert als jeder chirurgische Eingriff, der eine Vollnarkose und einen erheblichen Einschnitt (d. h. größer als das, was für die Platzierung des zentralvenösen Zugangs oder der perkutanen Ernährungssonde erforderlich ist) innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 erfordert
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von GS-5829 erheblich verändern kann, einschließlich nicht behobener Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad > 1 vorliegen
• Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme oder Randomisierung oder noch nicht erholt von einer früheren Operation (Platzierung eines zentralvenösen Zugangsgeräts, einer Feinnadelpunktion oder eines endoskopischen Gallenstents ≥ 1 Tag vor Aufnahme oder Randomisierung ist akzeptabel)
• Vorgeschichte einer gleichzeitigen oder zweiten malignen Erkrankung, mit Ausnahme von: ausreichend behandeltem lokalem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; Zervixkarzinom in situ; oberflächlicher Blasenkrebs; ausreichend behandelter Krebs im Stadium 1 oder 2, der sich derzeit in vollständiger Remission befindet; jede andere Krebsart, die sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission befindet
• Antitumortherapie (Chemotherapie, Radiochemotherapie, Bestrahlung, Antikörpertherapie, gezielte molekulare Therapie) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, von C1D1 (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder molekulare Wirkstoffe mit t1/2 > 10). Tage); 5 Halbwertszeiten eines Prüfpräparats; Die gleichzeitige Anwendung von Goserelin bei prä-/perimenopausalem Brustkrebs und Exemestan oder Fulvestrant gemäß Protokoll ist zulässig
• Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder deren beim Screening gemessenes korrigiertes QT-Intervall (QTc) (Fridericia-Methode) verlängert ist (> 470 ms). Personen, bei denen die Prüfung aufgrund dieses Kriteriums fehlschlägt, haben keinen Anspruch auf eine erneute Prüfung
• Vorherige Exposition gegenüber Bromodomänen-Inhibitoren (BET).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente (GS 5829, Fulvestrant oder Exemestan), die Metaboliten oder Formulierungshilfsstoffe
• Immuntherapie innerhalb von 6 Monaten nach C1D1
• Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer klinisch signifikanten Blutung innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 oder Hämoptyse in der Vorgeschichte von > 2,5 ml/1 Teelöffel innerhalb von 6 Monaten nach C1D1
• Antikoagulations-/Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie innerhalb von 7 Tagen nach C1D1, einschließlich Acetylsalicylsäure, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Warfarin
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv
• Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv mit HCV-RNA-positiv
• Verwendung von mäßigen/starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitoren oder mäßigen/starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor C1D1
• Vorgeschichte hochgradiger Ösophagus- oder Magenvarizen

Hinweis: Möglicherweise gelten andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien.