GS-5829 i kombination med fulvestrant eller exemestan hos kvinder med avanceret østrogenreceptorpositiv, HER2 negativ brystkræft

Nøgleinklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft med tegn på metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt, og som har udviklet sig under behandlingen med mindst én tidligere hormonbehandling

  • Fase 1b dosiseskalering - Individer kan have haft ubegrænset forudgående hormonbehandling og i alt 2 tidligere kemoterapiregimer (adjuverende kemoterapi betragtes som 1 kur). Enkeltpersoner kan have udviklet sig på fulvestrant eller exemestan.
  • Randomiseret fase 2-dosisudvidelse - Individer kan have sygdomsprogression under behandling eller inden for 12 måneder efter afslutning af endokrin behandling (tamoxifen og/eller AI) i adjuverende omgivelser, eller sygdomsprogression under behandling med endokrin terapi (tamoxifen, AI eller CDK4/ 6 inhibitor plus AI) for avanceret/metastatisk sygdom. Individer kan have haft ubegrænset forudgående hormonbehandling, men skal være naive over for fulvestrant i metastaserende omgivelser. I alt 2 tidligere kemoterapier er tilladt, dog er kun én for metastatisk sygdom tilladt.
• Dokumentation af ER-positive (≥ 1 % positive farvede celler efter lokale standarder) baseret på den seneste tumorbiopsi, medmindre kun knoglesygdom
• Dokumenteret HER2-negativ tumor baseret på lokal test på seneste tumorbiopsi (immunhistokemi score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering HER2/CP17 ratio < 2 eller for enkelt probe vurdering HER2 kopiantal < 4)

• Post-, præ- eller peri-menopausale kvinder, der anses for at være i den postmenopausale tilstand som defineret af en af ​​følgende:

  • Alder ≥ 60 år
  • Alder < 60 år og ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression og serum østradiol og follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for det postmenopausale område
  • Tidligere bilateral oophorektomi
  • Præ-/peri-menopausale kvinder kan tilmeldes, hvis de er modtagelige for at blive behandlet med den luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonist, goserelin. Individer skal have påbegyndt behandling med goserelin eller en alternativ LHRH-agonist mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1 (C1D1). Hvis individer har modtaget en alternativ LHRH-agonist før studiestart, skal de skifte til goserelin på eller før cyklus 1 dag 1 (C1D1) i hele undersøgelsens varighed
• Målbar sygdom defineret i henhold til RECIST v. 1.1 eller knoglesygdom skal have en lytisk eller blandet lytisk blastisk læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Personer med kun knoglesygdom og metastaser kun blastisk er ikke kvalificerede
• Alle akutte toksiske virkninger af enhver tidligere antitumorbehandling forsvandt til grad ≤ 1 før starten af ​​studiets lægemiddeldosering (med undtagelse af alopeci [grad 1 eller 2 tilladt] og neurotoksicitet [grad 1 eller 2 tilladt])
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder, efter investigators vurdering

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som følger:

  • Hæmatologisk: Blodplader ≥ 100 x 10^9/L; Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (uden blodpladetransfusion eller nogen granulocytiske vækstfaktorer inden for de foregående 7 dage efter de hæmatologiske laboratorieværdier opnået ved screeningsbesøg)
  • Hepatisk: aspartattransaminase (AST) / alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 5 x ULN); total eller konjugeret bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min som beregnet ved Cockroft-Gault-metoden
• Koagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Negativ serum graviditetstest
• Kvinder i den fødedygtige alder, der deltager i heteroseksuelt samleje, skal acceptere at bruge protokolspecificerede præventionsmetode(r) som beskrevet i undersøgelsesprotokollen
• Kvinder, der ammer, skal acceptere at afbryde amningen før den første dosis af GS-5829
• Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen

Nøgleekskluderingskriterier:

• Anamnese eller bevis for klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom, som efter investigatorens eller den medicinske Gilead-monitors mening ville udgøre en risiko for den enkeltes sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evalueringer, procedurer eller afslutning
• Kendt hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom (Bemærk: hvis behandlet og stabilt mindst 6 måneder før tilmelding, er individet berettiget).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv ukontrolleret infektion, aktiv eller kronisk blødningshændelse inden for 28 dage før C1D1, ukontrolleret hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav som vurderet af behandlende læge
• Myokardieinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification > Klasse II), ustabil angina eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi inden for de sidste 6 måneder af C1D1
• Større operation, defineret som enhver kirurgisk procedure, der involverer generel anæstesi og et betydeligt snit (dvs. større end hvad der kræves for at placere central venøs adgang, perkutan ernæringssonde) inden for 28 dage efter C1D1
• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​GS-5829 væsentligt, inklusive uafklaret kvalme, opkastning eller diarré, der er almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad > 1
• Mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage efter tilmelding eller randomisering, eller endnu ikke restitueret fra tidligere operation (placering af central venøs adgangsanordning, finnålsaspiration eller endoskopisk galdestent ≥ 1 dag før indskrivning eller randomisering er acceptabel)
• Anamnese med en samtidig eller anden malignitet, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden; cervikal carcinom in situ; overfladisk blærekræft; tilstrækkeligt behandlet fase 1 eller 2 cancer i øjeblikket i fuldstændig remission; enhver anden kræftsygdom, der har været i fuldstændig remission i ≥ 5 år
• Antitumorbehandling (kemoterapi, kemoradiation, stråling, antistofterapi, molekylær målrettet terapi) inden for 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, af C1D1 (6 uger for nitrosourea, mitomycin C eller molekylære midler med t1/2 > 10 dage); 5 halveringstider for ethvert forsøgslægemiddel; Samtidig brug af goserelin til præ-/perimenopausal brystkræft og exemestan eller fulvestrant ifølge protokollen er tilladt
• Anamnese med langt QT-syndrom, eller hvis korrigerede QT-interval (QTc) målt (Fridericia-metoden) ved screening er forlænget (> 470 ms). Personer, der ikke screener på grund af dette kriterium, er ikke berettiget til at blive genscreenet
• Forudgående eksponering for bromodænehæmmere (BET).
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne (GS 5829, fulvestrant eller exemestan), metabolitterne eller formuleringshjælpestoffer
• Immunterapi inden for 6 måneder efter C1D1
• Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant blødning inden for 28 dage efter C1D1 eller anamnese med hæmotyse på > 2,5 ml/1 teskefuld inden for 6 måneder efter C1D1
• Antikoagulations-/trombocythæmmende behandling inden for 7 dage efter C1D1, inklusive acetylsalicylsyre, lavmolekylær heparin eller warfarin
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Hepatitis B overflade Antigen (HBsAg) positiv
• Hepatitis C virus (HCV) antistof positivt med HCV RNA positivt
• Brug af moderat/stærk cytokrom P450 (CYP)3A4-hæmmere eller moderat/stærk CYP3A4-inducere inden for 2 uger før C1D1
• Anamnese med højkvalitets esophageal eller gastriske varicer

Bemærk: Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.