GS-5829 em Combinação com Fulvestranto ou Exemestano em Mulheres com Receptor de Estrogênio Avançado Positivo, HER2 Negativo - Câncer de Mama

Principais Critérios de Inclusão:

• Câncer de mama confirmado histologicamente ou citologicamente com evidência de doença metastática ou localmente avançada não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa e que progrediu durante o tratamento com pelo menos uma terapia hormonal anterior

  • Escalonamento de Dose de Fase 1b - Os indivíduos podem ter feito terapia hormonal anterior ilimitada e um total de 2 regimes de quimioterapia anteriores (quimioterapia adjuvante é considerada 1 regime). Os indivíduos podem ter progredido com fulvestranto ou exemestano.
  • Expansão de Dose Randomizada de Fase 2 - Os indivíduos podem ter progressão da doença durante o tratamento ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina (tamoxifeno e/ou AI) no cenário adjuvante, ou progressão da doença durante o tratamento com terapia endócrina (tamoxifeno, AI ou CDK4/ 6 inibidor mais AI) para doença avançada/metastática. Os indivíduos podem ter feito terapia hormonal anterior ilimitada, mas devem ser virgens de fulvestrant no cenário metastático. Um total de 2 quimioterapias anteriores são permitidas, no entanto, apenas uma para doença metastática é permitida.
• Documentação de ER positivo (≥ 1% de células coradas positivas pelos padrões locais) com base na biópsia tumoral mais recente, a menos que seja uma doença apenas óssea
• Tumor HER2-negativo documentado com base em testes locais na biópsia tumoral mais recente (escore imuno-histoquímico 0/1+ ou negativo por hibridização in situ razão HER2/CP17 < 2 ou para avaliação de sonda única número de cópias HER2 < 4)

• Mulheres pós-, pré- ou peri-menopáusicas consideradas no estado pós-menopausa, conforme definido por um dos seguintes:

  • Idade ≥ 60 anos
  • Idade < 60 anos e interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana e nível sérico de estradiol e hormônio folículo-estimulante (FSH) dentro da faixa pós-menopausa
  • Ooforectomia bilateral prévia
  • Mulheres na pré/perimenopausa podem ser inscritas se forem passíveis de tratamento com o agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), goserelina. Os indivíduos devem ter iniciado o tratamento com goserelina ou um agonista LHRH alternativo pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). Se os indivíduos receberam um agonista LHRH alternativo antes da entrada no estudo, eles devem mudar para goserelina antes ou no Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) durante o estudo
• A doença mensurável definida por RECIST v. 1.1, ou doença apenas óssea, deve ter uma lesão lítica ou lítica blástica mista que pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Indivíduos com doença apenas óssea e metástases apenas blásticas não são elegíveis
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia antitumoral anterior foram resolvidos para Grau ≤ 1 antes do início da dosagem do medicamento em estudo (com exceção de alopecia [Grau 1 ou 2 permitido] e neurotoxicidade [Grau 1 ou 2 permitido])
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Expectativa de vida ≥ 3 meses, na opinião do investigador

• Função adequada do órgão definida da seguinte forma:

  • Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (sem transfusão de plaquetas ou quaisquer fatores de crescimento granulocítico nos 7 dias anteriores aos valores laboratoriais hematológicos obtidos na consulta de triagem)
  • Hepático: aspartato transaminase (AST) / alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) (se houver metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN); bilirrubina total ou conjugada ≤ 1,5 x LSN
  • Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min, conforme calculado pelo método Cockroft-Gault
• Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,2
• teste de gravidez com soro negativo
• As mulheres com potencial para engravidar que praticam relações sexuais heterossexuais devem concordar em usar o(s) método(s) de contracepção especificado(s) no protocolo, conforme descrito no protocolo do estudo
• As mulheres que estão amamentando devem concordar em interromper a amamentação antes da primeira dose de GS-5829
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo

Principais Critérios de Exclusão:

• Histórico ou evidência de distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador ou do monitor médico da Gilead, representaria um risco à segurança individual ou interferiria nas avaliações, procedimentos ou conclusão do estudo
• Metástase cerebral conhecida ou doença leptomeníngea (Nota: se tratado e estável pelo menos 6 meses antes da inscrição, o indivíduo é elegível).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa não controlada, evento de sangramento ativo ou crônico dentro de 28 dias antes de C1D1, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo conforme julgado pelo médico assistente
• Infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classificação da New York Heart Association > Classe II), angina instável ou arritmia cardíaca grave não controlada nos últimos 6 meses de C1D1
• Cirurgia de grande porte, definida como qualquer procedimento cirúrgico que envolva anestesia geral e uma incisão significativa (ou seja, maior do que o necessário para a colocação de acesso venoso central, tubo de alimentação percutâneo) dentro de 28 dias após C1D1
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de GS-5829, incluindo qualquer náusea, vômito ou diarreia não resolvida que seja de Grau > 1 do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• Procedimento(s) cirúrgico(s) menor(es) dentro de 7 dias após a inscrição ou randomização, ou ainda não recuperado(s) de cirurgia anterior (colocação de dispositivo de acesso venoso central, aspiração com agulha fina ou stent biliar endoscópico ≥ 1 dia antes da inscrição ou randomização é aceitável)
• História de malignidade concomitante ou secundária, exceto para: carcinoma basocelular ou escamoso da pele local adequadamente tratado; carcinoma cervical in situ; câncer de bexiga superficial; câncer de Estágio 1 ou 2 adequadamente tratado, atualmente em remissão completa; qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por ≥ 5 anos
• Terapia antitumoral (quimioterapia, quimiorradiação, radiação, terapia com anticorpos, terapia molecular direcionada) em 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, de C1D1 (6 semanas para nitrosouréias, mitomicina C ou agentes moleculares com t1/2 > 10 dias); 5 meias-vidas de qualquer droga experimental; o uso concomitante de goserelina para câncer de mama pré/perimenopausa e exemestano ou fulvestranto de acordo com o protocolo é permitido
• História de síndrome do QT longo ou cujo intervalo QT corrigido (QTc) medido (método Fridericia) na triagem é prolongado (> 470 ms). Indivíduos que falham na triagem devido a este critério não são elegíveis para serem triados novamente
• Exposição prévia a qualquer inibidor de bromodomínio (BET)
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo (GS 5829, fulvestranto ou exemestano), aos metabólitos ou excipientes da formulação
• Imunoterapia dentro de 6 meses de C1D1
• Evidência de diátese hemorrágica ou sangramento clinicamente significativo, dentro de 28 dias de C1D1 ou história de hemoptise de > 2,5 mL/1 colher de chá dentro de 6 meses de C1D1
• Anticoagulação/terapia antiplaquetária dentro de 7 dias de C1D1, incluindo ácido acetilsalicílico, heparina de baixo peso molecular ou varfarina
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo
• Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo com RNA do HCV positivo
• Uso de inibidores moderados/fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 ou indutores moderados/fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de C1D1
• História de varizes esofágicas ou gástricas de alto grau

Observação: outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.