GS-5829 en combinación con fulvestrant o exemestano en mujeres con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo

Criterios clave de inclusión:

• Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente con evidencia de enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa y que ha progresado durante el tratamiento con al menos una terapia hormonal previa

  • Aumento de dosis de fase 1b: las personas pueden haber recibido una terapia hormonal previa ilimitada y un total de 2 regímenes de quimioterapia previos (la quimioterapia adyuvante se considera 1 régimen). Los individuos pueden haber progresado con fulvestrant o exemestano.
  • Expansión de dosis de fase 2 aleatorizada: las personas pueden tener progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina (tamoxifeno y/o AI) en el entorno adyuvante, o progresión de la enfermedad durante el tratamiento con terapia endocrina (tamoxifeno, AI o CDK4/ 6 inhibidor más IA) para enfermedad avanzada/metastásica. Los individuos pueden haber recibido una terapia hormonal previa ilimitada, pero deben ser ingenuos al fulvestrant en el entorno metastásico. Se permiten un total de 2 quimioterapias previas, sin embargo, solo se permite una para enfermedad metastásica.
• Documentación de ER positivo (≥ 1 % de células teñidas positivas según los estándares locales) según la biopsia tumoral más reciente, a menos que se trate de una enfermedad solo ósea
• Tumor HER2 negativo documentado según las pruebas locales en la biopsia tumoral más reciente (puntuación inmunohistoquímica 0/1+ o negativo por hibridación in situ relación HER2/CP17 < 2 o para evaluación de sonda única número de copias de HER2 < 4)

• Mujeres posmenopáusicas, premenopáusicas o perimenopáusicas que se consideran en estado posmenopáusico según lo definido por uno de los siguientes:

  • Edad ≥ 60 años
  • Edad < 60 años y cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica y nivel sérico de estradiol y hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango posmenopáusico
  • Ovariectomía bilateral previa
  • Las mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas pueden inscribirse si pueden recibir tratamiento con el agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), goserelina. Los individuos deben haber comenzado el tratamiento con goserelina o un agonista LHRH alternativo al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1). Si las personas han recibido un agonista de LHRH alternativo antes de ingresar al estudio, deben cambiar a goserelina el Día 1 del Ciclo 1 o antes (C1D1) durante la duración del estudio.
• La enfermedad medible definida por RECIST v. 1.1, o la enfermedad solo ósea debe tener una lesión blástica lítica o lítica mixta que pueda evaluarse con precisión mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Las personas con enfermedad solo ósea y metástasis solo blásticas no son elegibles
• Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier terapia antitumoral previa se resolvieron a Grado ≤ 1 antes del inicio de la dosificación del fármaco del estudio (con la excepción de la alopecia [Grado 1 o 2 permitido] y neurotoxicidad [Grado 1 o 2 permitido])
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 1
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses, en opinión del investigador

• Función adecuada del órgano definida de la siguiente manera:

  • Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l (sin transfusión de plaquetas ni ningún factor de crecimiento granulocítico en los 7 días anteriores a los valores de laboratorio hematológicos obtenidos en la visita de selección)
  • Hepático: aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) (si hay metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN); Bilirrubina total o conjugada ≤ 1,5 x LSN
  • Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min calculado mediante el método de Cockroft-Gault
• Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.2
• Prueba de embarazo en suero negativa
• Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones heterosexuales deben aceptar usar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, tal como se describe en el protocolo del estudio.
• Las mujeres que están amamantando deben aceptar dejar de amamantar antes de la primera dosis de GS-5829
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio

Criterios clave de exclusión:

• Antecedentes o evidencia de un trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador o del monitor médico de Gilead, supondrían un riesgo para la seguridad individual o interferirían con las evaluaciones, los procedimientos o la finalización del estudio.
• Metástasis cerebral conocida o enfermedad leptomeníngea (Nota: si se trata y se mantiene estable al menos 6 meses antes de la inscripción, el individuo es elegible).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa no controlada, evento de sangrado activo o crónico dentro de los 28 días anteriores a C1D1, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio a juicio del médico tratante
• Infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York > Clase II), angina inestable o arritmia cardíaca grave no controlada en los últimos 6 meses de C1D1
• Cirugía mayor, definida como cualquier procedimiento quirúrgico que involucre anestesia general y una incisión significativa (es decir, más grande de lo que se requiere para la colocación de un acceso venoso central, sonda de alimentación percutánea) dentro de los 28 días de C1D1
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de GS-5829, incluida cualquier náusea, vómito o diarrea no resueltos que sean Grado > 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE)
• Procedimiento(s) quirúrgico(s) menor(es) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción o aleatorización, o que aún no se hayan recuperado de una cirugía anterior (colocación de un dispositivo de acceso venoso central, aspiración con aguja fina o stent biliar endoscópico ≥ 1 día antes de la inscripción o aleatorización es aceptable)
• Antecedentes de una neoplasia maligna concurrente o secundaria, excepto por: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente; carcinoma cervical in situ; cáncer de vejiga superficial; cáncer en etapa 1 o 2 tratado adecuadamente y actualmente en remisión completa; cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante ≥ 5 años
• Terapia antitumoral (quimioterapia, quimiorradiación, radiación, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida) dentro de los 21 días o 5 semividas, lo que sea más largo, de C1D1 (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o agentes moleculares con t1/2 > 10 días); 5 semividas de cualquier fármaco en investigación; Se permite el uso simultáneo de goserelina para el cáncer de mama premenopáusico y perimenopáusico y exemestano o fulvestrant según el protocolo.
• Antecedentes de síndrome de QT largo o cuyo intervalo QT corregido (QTc) medido (método de Fridericia) en el cribado está prolongado (> 470 ms). Las personas que fallan en la evaluación debido a este criterio no son elegibles para volver a ser evaluadas
• Exposición previa a cualquier inhibidor de bromodominio (BET)
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio (GS 5829, fulvestrant o exemestano), los metabolitos o los excipientes de la formulación
• Inmunoterapia dentro de los 6 meses de C1D1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o sangrado clínicamente significativo, dentro de los 28 días de C1D1 o antecedentes de hemoptisis de > 2,5 ml/1 cucharadita dentro de los 6 meses de C1D1
• Terapia anticoagulante/antiplaquetaria dentro de los 7 días de C1D1, incluido ácido acetilsalicílico, heparina de bajo peso molecular o warfarina
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo
• Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos con ARN del VHC positivo
• Uso de inhibidores moderados/fuertes del citocromo P450 (CYP)3A4 o inductores moderados/fuertes del CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la C1D1
• Antecedentes de varices esofágicas o gástricas de alto grado

Nota: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.