GS-5829 en association avec le fulvestrant ou l'exémestane chez les femmes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes avancés positifs, HER2 négatif

Critères d'inclusion clés :

• Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement avec des signes de maladie métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à la résection ou à la radiothérapie à visée curative et qui ont progressé pendant le traitement avec au moins une hormonothérapie antérieure

  • Escalade de dose de phase 1b - Les personnes peuvent avoir reçu une hormonothérapie antérieure illimitée et un total de 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (la chimiothérapie adjuvante est considérée comme 1 schéma). Les individus peuvent avoir progressé sous fulvestrant ou exémestane.
  • Expansion randomisée de la dose de phase 2 - Les individus peuvent avoir une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin de l'hormonothérapie (tamoxifène et/ou AI) dans le cadre adjuvant, ou une progression de la maladie pendant le traitement avec l'hormonothérapie (tamoxifène, AI ou CDK4/ 6 inhibiteur plus AI) pour la maladie avancée/métastatique. Les personnes peuvent avoir reçu une hormonothérapie antérieure illimitée, mais doivent être naïves au fulvestrant dans le cadre métastatique. Un total de 2 chimiothérapies antérieures sont autorisées, cependant, une seule pour la maladie métastatique est autorisée.
• Documentation de ER positif (≥ 1 % de cellules colorées positives selon les normes locales) sur la base de la biopsie tumorale la plus récente, sauf si une maladie osseuse uniquement
• Tumeur HER2-négative documentée sur la base d'un test local sur la biopsie tumorale la plus récente (score immunohistochimique 0/1+ ou négatif par hybridation in situ ratio HER2/CP17 < 2 ou pour l'évaluation par sonde unique nombre de copies HER2 < 4)

• Femmes post-, pré- ou péri-ménopausées considérées comme étant dans l'état post-ménopausique tel que défini par l'un des éléments suivants :

  • Âge ≥ 60 ans
  • Âge < 60 ans et arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne et d'estradiol sérique et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique
  • Ovariectomie bilatérale antérieure
  • Les femmes pré-/péri-ménopausées peuvent être inscrites si elles sont susceptibles d'être traitées avec l'agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), la goséréline. Les personnes doivent avoir commencé un traitement par la goséréline ou un autre agoniste de la LHRH au moins 4 semaines avant le cycle 1 jour 1 (C1D1). Si les individus ont reçu un autre agoniste de la LHRH avant l'entrée dans l'étude, ils doivent passer à la goséréline au plus tard le jour 1 du cycle 1 (C1D1) pour la durée de l'étude
• La maladie mesurable définie par RECIST v. 1.1, ou la maladie osseuse uniquement doit avoir une lésion blastique lytique ou lytique mixte qui peut être évaluée avec précision par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Les personnes atteintes d'une maladie osseuse uniquement et de métastases blastiques uniquement ne sont pas éligibles
• Tous les effets toxiques aigus de tout traitement antitumoral antérieur ont été résolus au grade ≤ 1 avant le début de l'administration du médicament à l'étude (à l'exception de l'alopécie [grade 1 ou 2 autorisé] et de la neurotoxicité [grade 1 ou 2 autorisé])
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Espérance de vie ≥ 3 mois, de l'avis de l'investigateur

• Fonction organique adéquate définie comme suit :

  • Hématologique : Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9 / L (sans transfusion de plaquettes ou de facteurs de croissance granulocytaires dans les 7 jours précédents les valeurs de laboratoire hématologiques obtenues lors de la visite de dépistage)
  • Hépatique : aspartate transaminase (AST) / alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5 x LSN) ; bilirubine totale ou conjuguée ≤ 1,5 x LSN
  • Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 mL/min, calculée par la méthode Cockroft-Gault
• Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,2
• Test de grossesse sérique négatif
• Les femmes en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d'utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole, comme décrit dans le protocole de l'étude
• Les femmes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement avant la première dose de GS-5829
• Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude

Critères d'exclusion clés :

• Antécédents ou preuve d'un trouble, d'un état ou d'une maladie cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical de Gilead, présenterait un risque pour la sécurité individuelle ou interférerait avec les évaluations, les procédures ou l'achèvement de l'étude
• Métastases cérébrales connues ou maladie leptoméningée (Remarque : si elle est traitée et stable au moins 6 mois avant l'inscription, la personne est éligible).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée, un événement hémorragique actif ou chronique dans les 28 jours précédant C1D1, une arythmie cardiaque non contrôlée ou une maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, à en juger par le médecin traitant
• Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classification de la New York Heart Association > Classe II), angor instable ou arythmie cardiaque grave non contrôlée au cours des 6 derniers mois de C1D1
• Chirurgie majeure, définie comme toute intervention chirurgicale impliquant une anesthésie générale et une incision importante (c'est-à-dire plus grande que ce qui est nécessaire pour la mise en place d'un accès veineux central, sonde d'alimentation percutanée) dans les 28 jours suivant C1D1
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du GS-5829, y compris toute nausée, vomissement ou diarrhée non résolue de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) > 1
• Intervention(s) chirurgicale(s) mineure(s) dans les 7 jours suivant l'inscription ou la randomisation, ou pas encore récupéré d'une chirurgie antérieure (placement d'un dispositif d'accès veineux central, aspiration à l'aiguille fine ou endoprothèse biliaire ≥ 1 jour avant l'inscription ou la randomisation est acceptable)
• Antécédents d'une tumeur maligne concomitante ou secondaire, à l'exception de : carcinome basocellulaire ou épidermoïde local correctement traité ; carcinome cervical in situ; cancer superficiel de la vessie; cancer de stade 1 ou 2 correctement traité actuellement en rémission complète ; tout autre cancer en rémission complète depuis ≥ 5 ans
• Traitement antitumoral (chimiothérapie, chimioradiothérapie, radiothérapie, thérapie par anticorps, thérapie moléculaire ciblée) dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, de C1D1 (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou les agents moléculaires avec t1/2 > 10 jours); 5 demi-vies de tout médicament expérimental ; l'utilisation concomitante de goséréline pour le cancer du sein pré-/péri-ménopausique et d'exémestane ou de fulvestrant selon le protocole est autorisée
• Antécédent de syndrome du QT long ou dont l'intervalle QT corrigé (QTc) mesuré (méthode de Fridericia) au dépistage est allongé (> 470 ms). Les personnes dont le dépistage échoue en raison de ce critère ne sont pas admissibles à un nouveau dépistage
• Exposition antérieure à tout inhibiteur du bromodomaine (BET)
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude (GS 5829, fulvestrant ou exémestane), aux métabolites ou aux excipients de formulation
• Immunothérapie dans les 6 mois suivant C1D1
• Preuve de diathèse hémorragique ou d'hémorragie cliniquement significative, dans les 28 jours suivant C1D1 ou antécédents d'hémoptysie > 2,5 mL/1 cuillère à thé dans les 6 mois suivant C1D1
• Traitement anticoagulant/antiplaquettaire dans les 7 jours suivant la C1D1, y compris l'acide acétylsalicylique, l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif
• Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du VHC positif
• Utilisation d'inhibiteurs modérés/puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4 ou d'inducteurs modérés/puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant C1D1
• Antécédents de varices oesophagiennes ou gastriques de haut grade

Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.